Kombinasjonskjemoterapi og Bevacizumab med eller uten PRI-724 ved behandling av pasienter med nylig diagnostisert metastatisk tykktarmskreft (PRIMIER)

Inklusjonskriterier:

• Histologisk bekreftet stadium IV kolorektalt adenokarsinom uten noen forutgående systemisk behandling
• Signert informert samtykke før oppstart av en studiespesifikk prosedyre eller behandling, inkludert samtykke til å gi blodprøver for korrelative studier og for å få en tumorbiopsi under studien
• Representative tumorvevsprøver (parafinblokk foretrekkes)
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ytelsesstatus på 0-1
• I stand til å overholde protokollen, inkludert vev- og blodprøvetaking
• Leukocytter >= 3000 per mm^3
• Absolutt nøytrofiltall >= 1500 per mm^3
• Blodplateantall >= 100 000 per mm^3
• Hemoglobin >= 9 g/dL (kan transfunderes for å opprettholde eller overskride dette nivået)
• Serumkreatininverdi < øvre normalgrense (ULN) eller kreatininclearance på >= 60 ml/min i henhold til Cockgroft-Gault-formelen
• Urin for proteinuri bør være < 2 +; Pasienter som oppdages å ha >= 2 + proteinuri ved peilepinneurinalyse ved baseline bør gjennomgå en 24-timers urinsamling og må vise < 1 g protein i løpet av 24 timer
• Serum totalt bilirubin < 1,5 mg/dL
• Aspartataminotransferase (AST) og alaninaminotransferase (ALT) < 3 x ULN (< 5 x ULN hvis det er tegn på leverinvolvering av ondartet sykdom)
• Internasjonalt normalisert forhold =< 1,5 og aktivert protrombintid =< 1,5 x ULN for pasienter som ikke får antikoagulasjonsbehandling
• Bruk av fulldose orale eller parenterale antikoagulantia er tillatt så lenge det internasjonale normaliserte forholdet (INR) eller aktivert partiell tromboplastintid (aPTT) er innenfor terapeutiske grenser (i henhold til den medisinske standarden til den innskrivende institusjonen), og pasienten har vært på en stabil dose antikoagulantia i minst to uker før den første studiebehandlingen
• Kvinnelige pasienter bør ikke være gravide eller ammende

• En kvinne i fertil alder er enhver kvinne (uavhengig av seksuell legning, som har gjennomgått en tubal ligering, eller forblir sølibat etter eget valg) som oppfyller følgende kriterier:

  • Har ikke gjennomgått hysterektomi eller bilateral ooforektomi; ELLER
  • Har ikke vært naturlig postmenopausal i minst 12 påfølgende måneder (dvs. hatt mens på noe tidspunkt i løpet av de foregående 12 månedene)
• Kvinnelige pasienter med fertil alder bør godta å bruke effektive, ikke-hormonelle prevensjonsmidler (intrauterin prevensjonsanordning, barrieremetode for prevensjon i forbindelse med sæddrepende gelé eller kirurgisk steril) under studien og i en periode på minst 3 måneder etter siste administrering av studere stoffet
• Kvinnelige pasienter med intakt livmor (med mindre amenoré de siste 24 månedene) må ha en negativ serumgraviditetstest innen 72 timer før administrering av noen behandling
• Mannlige pasienter må godta å bruke effektiv prevensjon under studien og i en periode på minst 6 måneder etter siste administrering av studiemedikamenter, selv om de har blitt kirurgisk sterilisert
• Pasienter med behandlede hjernemetastaser er kvalifisert for studiedeltakelse; pasienter får kanskje ikke pågående behandling med steroider ved screening; antikonvulsiva (ved stabil dose) er tillatt; behandling for hjernemetastaser kan være strålebehandling av hele hjernen, strålekirurgi, nevrokirurgi eller en kombinasjon som anses hensiktsmessig av den behandlende legen; strålebehandling og stereotaktisk strålekirurgi må fullføres minst 28 dager før randomisering
• Arkivert tumorvevsprøve (dvs. representativ tumorvevsprøve i parafinblokk [foretrukket] eller minst 20 ufargede objektglass) må forespørres og tilgjengelig før studiestart
• Pasienter må ha biopsierbar svulst og samtykke i å studere biopsi

Ekskluderingskriterier:

• Enhver tidligere systemisk behandling for metastatisk tykktarmskreft
• Kjent overfølsomhet overfor noen av komponentene i PRI-724, fluorouracil (5-FU), oksaliplatin eller bevacizumab
• Adjuvant systemisk behandling for tykktarmskreft i løpet av siste 12 måneder
• Strålebehandling til ethvert sted uansett årsak innen 28 dager før behandling
• Ukontrollert interkurrent sykdom inkludert, men ikke begrenset til, pågående eller aktiv infeksjon, symptomatisk kongestiv hjertesvikt, ustabil angina pectoris, hjertearytmi eller psykiatrisk sykdom/sosiale situasjoner som vil begrense overholdelse av studiekrav
• Sensorisk perifer nevropati > Vanlige terminologikriterier for uønskede hendelser (CTCAE) grad 1
• Korrigert QT (QTc) intervall > 470 ms (kvinner) eller > 450 ms (hanner)
• Aktiv hepatitt B, hepatitt C
• Historie om arterielle tromboemboliske hendelser
• Anamnese med abdominal fisteldannelse, gastrointestinal perforasjon eller abdominal abscess innen seks måneder
• Anamnese eller tegn på arvelig blødende diatese eller koagulopati med risiko for blødning
• Pasienter må ikke være gravide eller ammende
• Kirurgi (inkludert åpen biopsi), betydelig traumatisk skade innen 28 dager før randomisering, eller forventning om behovet for større kirurgi under studiebehandling
• Enhver blødning eller blødningshendelse >= CTCAE grad 3 innen 4 uker før start av studiemedisinering
• Ikke-helende sår, sår eller benbrudd
• Utilstrekkelig kontrollert hypertensjon (systolisk blodtrykk [SBP] > 150 mmHg, diastolisk blodtrykk [DBP] > 100 mg Hg)
• Nyreinsuffisiens som krever dialyse
• Kjent positivitet for humant immunsviktvirus (HIV)
• Andre maligniteter enn kolorektalt adenokarsinom innen 5 år før behandling, bortsett fra tilstrekkelig behandlet karsinom in situ i livmorhalsen, hudkreft i basal eller plateepitel, lokalisert prostatakreft behandlet kirurgisk med kurativ hensikt, og duktalt karsinom in situ behandlet kirurgisk med kurativ hensikt
• Klinisk detekterbare (ved fysisk undersøkelse) væskesamlinger i tredje rom (f.eks. ascites eller pleural effusjon) som ikke kan kontrolleres med drenering eller andre prosedyrer før studiestart
• Behandling med et hvilket som helst annet undersøkelsesmiddel, eller deltakelse i en annen undersøkelsesstudie innen 28 dager før randomisering
• Mindre kirurgi, inkludert innsetting av et inneliggende kateter, innen 24 timer før første bevacizumab-infusjon
• Nåværende eller nylig (innen 10 dager før første dose av bevacizumab) bruk av aspirin (> 325 mg/dag); profylaktisk og terapeutisk bruk av antikoagulantia er tillatt, f.eks. warfarin (1 mg én gang daglig [QD]) for kateterprofylakse og profylaktisk lavmolekylær heparin (dvs. enoksaparin [40 mg QD])
• Klinisk signifikant (dvs. aktiv) kardiovaskulær sykdom (f.eks. cerebrovaskulær ulykke eller hjerteinfarkt [MI] innen 6 måneder før randomisering), ustabil angina, kongestiv hjertesvikt (CHF) (New York Heart Association [NYHA] klasse >= NII) , eller alvorlig hjertearytmi som er ukontrollert av medisiner eller kan forstyrre administrering av studiebehandling