Quimioterapia combinada y bevacizumab con o sin PRI-724 en el tratamiento de pacientes con cáncer colorrectal metastásico recién diagnosticado (PRIMIER)

Criterios de inclusión:

• Adenocarcinoma colorrectal en estadio IV confirmado histológicamente sin ningún tratamiento sistémico previo
• Consentimiento informado firmado antes del inicio de cualquier procedimiento o tratamiento específico del estudio, incluido el consentimiento para proporcionar muestras de sangre para estudios correlativos y para obtener una biopsia del tumor durante el estudio.
• Especímenes representativos de tejido tumoral (se prefiere bloque de parafina)
• Estado funcional del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG) de 0-1
• Capaz de cumplir con el protocolo, incluido el muestreo de tejido y sangre.
• Leucocitos >= 3,000 por mm^3
• Recuento absoluto de neutrófilos >= 1500 por mm^3
• Recuento de plaquetas >= 100.000 por mm^3
• Hemoglobina >= 9 g/dL (se puede transfundir para mantener o superar este nivel)
• Valor de creatinina sérica <límite superior de lo normal (LSN) o aclaramiento de creatinina >= 60 ml/min según la fórmula de Cockgroft-Gault
• La orina para la proteinuria debe ser < 2 +; los pacientes a los que se les descubra que tienen >= 2 + proteinuria en el análisis de orina con tira reactiva al inicio deben someterse a una recolección de orina de 24 horas y deben demostrar < 1 g de proteína en 24 horas
• Bilirrubina sérica total < 1,5 mg/dL
• Aspartato aminotransferasa (AST) y alanina aminotransferasa (ALT) < 3 x ULN (< 5 x ULN si hay evidencia de compromiso hepático por enfermedad maligna)
• Razón internacional normalizada =< 1,5 y tiempo de protrombina activado =< 1,5 x LSN para pacientes que no reciben tratamiento anticoagulante
• Se permite el uso de dosis completas de anticoagulantes orales o parenterales siempre que el índice internacional normalizado (INR) o el tiempo de tromboplastina parcial activada (aPTT) esté dentro de los límites terapéuticos (de acuerdo con el estándar médico de la institución de inscripción) y el paciente tenga estado en una dosis estable de anticoagulantes durante al menos dos semanas antes del primer tratamiento del estudio
• Las pacientes mujeres no deben estar embarazadas o amamantando

• Una mujer en edad fértil es cualquier mujer (independientemente de su orientación sexual, que se haya sometido a una ligadura de trompas o que permanezca célibe por elección) que cumpla con los siguientes criterios:

  • No se ha sometido a histerectomía u ooforectomía bilateral; O
  • No ha sido posmenopáusica natural durante al menos 12 meses consecutivos (es decir, ha tenido menstruación en cualquier momento en los 12 meses anteriores)
• Las pacientes en edad fértil deben aceptar utilizar métodos anticonceptivos no hormonales eficaces (dispositivo anticonceptivo intrauterino, método anticonceptivo de barrera junto con gel espermicida o esterilización quirúrgica) durante el estudio y durante un período de al menos 3 meses después de la última administración de droga de estudio
• Las pacientes con útero intacto (a menos que hayan tenido amenorrea durante los últimos 24 meses) deben tener una prueba de embarazo en suero negativa dentro de las 72 horas anteriores a la administración de cualquier tratamiento.
• Los pacientes varones deben aceptar usar métodos anticonceptivos efectivos durante el estudio y durante un período de al menos 6 meses después de la última administración de los medicamentos del estudio, incluso si han sido esterilizados quirúrgicamente.
• Los pacientes con metástasis cerebrales tratadas son elegibles para participar en el estudio; los pacientes pueden no recibir tratamiento continuo con esteroides en la selección; se permiten anticonvulsivos (en dosis estables); el tratamiento para las metástasis cerebrales puede ser radioterapia total del cerebro, radiocirugía, neurocirugía o una combinación según lo considere apropiado el médico tratante; la radioterapia y la radiocirugía estereotáctica deben completarse al menos 28 días antes de la aleatorización
• Se debe solicitar una muestra de tejido tumoral de archivo (es decir, una muestra representativa de tejido tumoral en bloque de parafina [preferido] o al menos 20 portaobjetos sin teñir) y estar disponible antes del ingreso al estudio
• Los pacientes deben tener un tumor biopsiable y estar de acuerdo con el estudio de la biopsia.

Criterio de exclusión:

• Cualquier tratamiento sistémico previo para el cáncer colorrectal metastásico
• Hipersensibilidad conocida a cualquiera de los componentes de PRI-724, fluorouracilo (5-FU), oxaliplatino o bevacizumab
• Tratamiento sistémico adyuvante para el cáncer colorrectal en los últimos 12 meses
• Radioterapia en cualquier sitio por cualquier motivo dentro de los 28 días anteriores al tratamiento
• Enfermedad intercurrente no controlada que incluye, entre otras, infección en curso o activa, insuficiencia cardíaca congestiva sintomática, angina de pecho inestable, arritmia cardíaca o enfermedad psiquiátrica/situaciones sociales que limitarían el cumplimiento de los requisitos del estudio
• Neuropatía periférica sensorial > Criterios de terminología común para eventos adversos (CTCAE) grado 1
• Intervalo QT corregido (QTc) > 470 ms (mujeres) o > 450 ms (hombres)
• Hepatitis B activa, hepatitis C
• Antecedentes de eventos tromboembólicos arteriales
• Antecedentes de formación de fístula abdominal, perforación gastrointestinal o absceso abdominal dentro de los seis meses.
• Antecedentes o evidencia de diátesis hemorrágica hereditaria o coagulopatía con riesgo de hemorragia
• Los pacientes no deben estar embarazadas o amamantando.
• Cirugía (incluida la biopsia abierta), lesión traumática importante en los 28 días anteriores a la aleatorización o previsión de la necesidad de una cirugía mayor durante el tratamiento del estudio
• Cualquier hemorragia o evento hemorrágico >= CTCAE grado 3 dentro de las 4 semanas previas al inicio de la medicación del estudio
• Herida, úlcera o fractura ósea que no cicatriza
• Hipertensión inadecuadamente controlada (presión arterial sistólica [PAS] > 150 mmHg, presión arterial diastólica [PAD] > 100 mg Hg)
• Insuficiencia renal que requiere diálisis.
• Positividad conocida para el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH)
• Neoplasias malignas distintas del adenocarcinoma colorrectal dentro de los 5 años anteriores al tratamiento, excepto carcinoma in situ del cuello uterino tratado adecuadamente, cáncer de piel de células basales o de células escamosas, cáncer de próstata localizado tratado quirúrgicamente con intención curativa y carcinoma ductal in situ tratado quirúrgicamente con intención curativa
• Colecciones de líquido del tercer espacio clínicamente detectables (por examen físico) (p. ascitis o derrame pleural) que no pueden controlarse mediante drenaje u otros procedimientos antes del ingreso al estudio
• Tratamiento con cualquier otro agente en investigación o participación en otro ensayo de fármaco en investigación dentro de los 28 días anteriores a la aleatorización
• Cirugía menor, incluida la inserción de un catéter permanente, dentro de las 24 horas anteriores a la primera infusión de bevacizumab
• Uso actual o reciente (dentro de los 10 días anteriores a la primera dosis de bevacizumab) de aspirina (> 325 mg/día); Se permite el uso profiláctico y terapéutico de anticoagulantes, por ejemplo, warfarina (1 mg una vez al día [QD]) para la profilaxis del catéter y heparina profiláctica de bajo peso molecular (es decir, enoxaparina [40 mg QD])
• Enfermedad cardiovascular clínicamente significativa (es decir, activa) (p. ej., accidente cerebrovascular o infarto de miocardio [IM] dentro de los 6 meses anteriores a la aleatorización), angina inestable, insuficiencia cardíaca congestiva (ICC) (clase de la New York Heart Association [NYHA] >= NII) , o arritmia cardíaca grave que no se controla con medicamentos o que puede interferir con la administración del tratamiento del estudio