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Duvortuxizumab 在复发或难治性 B 细胞恶性肿瘤参与者中的剂量递增研究

2018年12月19日 更新者：Janssen Research & Development, LLC

在患有复发性或难治性 B 细胞恶性肿瘤的受试者中对一种人源化 CD19 x CD3 双亲和力重新靶向 (DART®) 蛋白 Duvortuxizumab 进行的第 1 期、首次人体、开放标签、剂量递增研究

本研究的目的是评估 duvortuxizumab 的安全性、耐受性、剂量限制性毒性（药物的任何有害作用）(DLT)、最大耐受剂量 (MTD)、推荐的 2 期剂量 (RP2D) 和初步临床活性对患有复发或难治性 B 细胞恶性肿瘤 [弥漫性大 B 细胞淋巴瘤 (DLBCL)、滤泡性淋巴瘤 (FL)、套细胞淋巴瘤 (MCL)、慢性淋巴细胞白血病 (CLL) 和急性淋巴细胞白血病 (ALL) 的参与者进行静脉内给药)]。

研究概览

地位

终止

条件

干预/治疗

详细说明

这项首次人体研究由两部分组成：a) 剂量递增部分和 b) 剂量扩展部分。 这是一项开放标签（所有参与者都知道干预措施的身份）、多中心（不止一个研究中心）研究，以评估安全性，建立推荐的 2 期剂量 (RP2D)，并确定 duvortuxizumab 在参与者中的初步疗效复发或难治性 B 细胞恶性肿瘤。 试验的剂量递增部分（第 1 部分）将根据疾病适应症由 3 个不同的患者组组成：第 1 组（DLBCL、FL、MCL）；第 2 组（CLL）；第 3 组（ALL）。 duvortuxizumab 给药将每两周和每周进行一次。 将研究每周递增剂量的 Duvortuxizumab。 剂量递增将从第 1 组开始，最初将遵循加速剂量滴定设计，然后是传统的 3+3 设计。 在每个剂量递增水平下，第二名参与者的治疗应在第一名参与者的第一次 duvortuxizumab 剂量开始后观察至少 72 小时后开始。 第 2 组和第 3 组的剂量递增将遵循 3+3 设计，并将在第 1 组的初始剂量水平被认为安全后开始。 参与者[第 1 组（DLBCL、FL、MCL）、第 2 组（CLL）第 3 组（ALL）] 被纳入在 28 天治疗周期内给予递增剂量水平的 duvortuxizumab 的队列中。 第 1 部分最多可确定 3 个 RP2D（第 1 组一个 RP2D，第 2 组一个 RP2D，第 3 组一个 RP2D）。 在试验的队列扩展部分（第 2 部分），患有复发或难治性 B 细胞恶性肿瘤（DLBCL、FL、MCL、CLL 和 ALL）的参与者将根据肿瘤类型被纳入最多 5 个队列，并在 RP2D 时接受 duvortuxizumab在第 1 部分确定他们的疾病类型。 该研究包括 3 个时期：筛选期（研究药物首次给药前最多 28 天）；治疗期 [研究药物的首次给药直至治疗访视结束（最后一次给药后 30 天内）]；和随访期[治疗结束访视并继续直至死亡、失访、同意撤回或研究结束（由申办者决定），以先发生者为准]。 将主要评估在每个剂量扩展队列中实现总体反应的参与者人数。 参与者的安全将在整个研究过程中受到监控。

研究类型

介入性

注册 (实际的)

59

阶段

  • 阶段1

联系人和位置

本节提供了进行研究的人员的详细联系信息，以及有关进行该研究的地点的信息。

学习地点

  • 以色列
      • Haifa、以色列
      • Jerusalem、以色列
      • Ramat Gan、以色列
      • Tel Aviv、以色列
  • 比利时
      • Edegem、比利时
      • Leuven、比利时
      • Wilrijk、比利时
  • 法国
      • Lille、法国
      • Pierre Benite、法国
      • Rennes、法国
      • Tours Cedex、法国
  • 美国
    • Michigan
      • Detroit、Michigan、美国
    • New York
      • New York、New York、美国
    • Ohio
      • Columbus、Ohio、美国
    • Pennsylvania
      • Philadelphia、Pennsylvania、美国
    • Tennessee
      • Nashville、Tennessee、美国
    • Texas
      • Houston、Texas、美国
  • 西班牙
      • Barcelona、西班牙
      • Madrid、西班牙
      • Salamanca、西班牙

参与标准

研究人员寻找符合特定描述的人，称为资格标准。这些标准的一些例子是一个人的一般健康状况或先前的治疗。

资格标准

适合学习的年龄

18年 及以上 (成人、年长者)

接受健康志愿者

不

有资格学习的性别

全部

描述

纳入标准：

  • 东部肿瘤合作组 (ECOG) 表现状态为 0、1 或 2
  • 参与者必须符合协议指定的血液学和化学实验室参数标准
  • 疾病的组织学确认，并在最后一次治疗后根据治疗医师的要求进行治疗并记录疾病复发。 患有淋巴瘤的参与者必须至少有 1 个可测量的疾病部位（仅限第 2 部分）。 此外，还必须满足方案中指定的 B 细胞恶性疾病特定标准
  • 具有生育潜力的女性必须在（最低灵敏度 25 国际单位 (IU)/升 (L) 或等效的 HCG 单位）内进行高度敏感的血清 [β-人绒毛膜促性腺激素 (β-hCG)] 或尿液妊娠试验阴性研究药物首次给药前 7 天
  • 女性必须同意使用有效的节育方法，并同意在研究期间和接受最后一剂研究药物后的 3 个月内不为辅助生殖目的捐献卵子（卵子、卵母细胞）
  • 与有生育能力的女性发生性行为的男性必须同意使用屏障避孕方法（例如，带有杀精泡沫/凝胶/薄膜/乳膏/栓剂的避孕套），与怀孕女性发生性行为的男性必须同意使用安全套并且男性必须同意在最后一剂研究药物后 90 天内不捐献精子
  • 每个参与者（或其合法可接受的代表）必须签署知情同意书 (ICF)，表明他或她了解研究的目的和所需的程序，并愿意参加研究。 在开始任何不属于参与者疾病护理标准的与研究相关的测试或程序之前，应征得同意

排除标准：

  • 由潜在的 B 细胞恶性肿瘤引起的或已知的中枢神经系统 (CNS) 受累史或美国国家癌症研究所不良事件通用术语标准 (NCI CTCAE) 的既往史 大于或等于 3 级药物相关 CNS毒性。 有中枢神经系统受累体征或症状的参与者应进行计算机断层扫描 (CT) 或磁共振成像 (MRI)
  • 自身免疫性疾病史或已知或疑似自身免疫性疾病（例外：白斑病、已解决的儿童特应性皮炎和临床甲状腺功能正常的格雷夫氏病病史和筛选时的实验室检测）
  • 仅对患有 DLBCL、FL、MCL 和 CLL 的参与者进行过同种异体造血干细胞移植。 允许患有 ALL 的参与者事先进行同种异体造血干细胞移植
  • 先前的实体器官移植
  • 先前使用靶向 CD19 和/或 CD3 的治疗剂进行过治疗

学习计划

本节提供研究计划的详细信息，包括研究的设计方式和研究的衡量标准。

研究是如何设计的？

设计细节

  • 主要用途：治疗
  • 分配：非随机化
  • 介入模型：并行分配
  • 屏蔽：无（打开标签）

武器和干预

参与者组/臂
干预/治疗
实验性的：剂量递增：患有某些 B 细胞恶性肿瘤的参与者
在第 1 组的加速剂量滴定期间，参与者将接受 duvortuxizumab，起始剂量为 0.5 纳克/千克 (ng/kg)，每两周给药一次。 剂量将在随后的剂量水平 (DL) 中以半对数步长增加。 满足安全停止标准后，第 1 组中的剂量递增 (DE) 将过渡到 3+3 设计，并将继续直到定义最大耐受剂量 (MTD)。 第 2 组和第 3 组中的 DE 将遵循 3+3 设计，在第 1 组的初始剂量水平被认为安全后开始，并且可以决定研究第 1 部分的推荐第 2 阶段剂量 (RP2D)。 Duvortuxizumab 的起始剂量为每周 50 ng/kg，也将在第 1 组中进行研究，并将遵循 3+3 研究设计，直到达到 MTD 或最大给药剂量 (MAD)。 在确定第 1 组的剂量安全之前，不会启动第 2 组和第 3 组的疾病特异性剂量递增。
药品：第 1 部分（剂量递增）：Duvortuxizumab
目前参加该研究的参与者将继续在每个 28 天周期中每 14 天（每两周一次给药）接受 duvortuxizumab 作为静脉输注。 在启动剂量方案中，启动剂量将在第 1 天给药，然后在第 8 天和第 22 天给药，第 1 周期为 35 天，然后在随后的每个 28 天周期中每 14 天给药一次。 队列将开放，参与者将在每个 28 天周期中每 7 天接受一次 duvortuxizumab（用于研究每周给药方案）作为静脉输注。 在启动剂量方案中，启动剂量将在第 1 天给药，然后在第 8 天、第 15 天、第 22 天和第 28 天给药，这是一个 35 天的周期 1，然后在随后的每个 28-7 天中每 7 天给药一次日循环。
实验性的：剂量扩展：弥漫性大 B 细胞淋巴瘤参与者
患有弥漫性大 B 细胞淋巴瘤 (DLBCL) 的参与者将接受推荐的 2 期剂量 (RP2D) 的 duvortuxizumab 静脉输注，有或没有启动剂量。
药品：第 2 部分（剂量扩展）：Duvortuxizumab
参与者将接受第 1 部分针对其疾病类型定义的推荐 2 期剂量 (RP2D) 的 duvortuxizumab 静脉输注，有或没有启动剂量。
实验性的：剂量扩展：滤泡细胞淋巴瘤参与者
患有滤泡细胞淋巴瘤 (FL) 的参与者将接受推荐的 2 期剂量 (RP2D) 的 duvortuxizumab 静脉输注，有或没有启动剂量。
药品：第 2 部分（剂量扩展）：Duvortuxizumab
参与者将接受第 1 部分针对其疾病类型定义的推荐 2 期剂量 (RP2D) 的 duvortuxizumab 静脉输注，有或没有启动剂量。
实验性的：剂量扩展：套细胞淋巴瘤参与者
患有套细胞淋巴瘤 (MCL) 的参与者将接受推荐的 2 期剂量 (RP2D) 的 duvortuxizumab 静脉输注，有或没有启动剂量。
药品：第 2 部分（剂量扩展）：Duvortuxizumab
参与者将接受第 1 部分针对其疾病类型定义的推荐 2 期剂量 (RP2D) 的 duvortuxizumab 静脉输注，有或没有启动剂量。
实验性的：剂量扩展：慢性淋巴细胞白血病参与者
患有慢性淋巴细胞白血病 (CLL) 的参与者将接受推荐的 2 期剂量 (RP2D) 的 duvortuxizumab 静脉输注，有或没有启动剂量。
药品：第 2 部分（剂量扩展）：Duvortuxizumab
参与者将接受第 1 部分针对其疾病类型定义的推荐 2 期剂量 (RP2D) 的 duvortuxizumab 静脉输注，有或没有启动剂量。
实验性的：剂量扩展：急性淋巴细胞白血病参与者
患有急性淋巴细胞白血病 (ALL) 的参与者将接受推荐的 2 期剂量 (RP2D) 的 duvortuxizumab 静脉输注，有或没有启动剂量。
药品：第 2 部分（剂量扩展）：Duvortuxizumab
参与者将接受第 1 部分针对其疾病类型定义的推荐 2 期剂量 (RP2D) 的 duvortuxizumab 静脉输注，有或没有启动剂量。

研究衡量的是什么？

主要结果指标

结果测量
措施说明
大体时间
第 1 部分：Duvortuxizumab 的推荐 2 期剂量 (RP2D)
大体时间：约15个月
RP2D 将根据复发或难治性 B 细胞恶性肿瘤 [弥漫性大 B 细胞淋巴瘤 (DLBCL)、滤泡性淋巴瘤 (FL)、套细胞淋巴瘤 (MCL)、慢性淋巴细胞淋巴瘤白血病 (CLL) 和急性淋巴细胞白血病 (ALL)]。
约15个月
第 2 部分：具有总体缓解率 (ORR) 的参与者人数
大体时间：大约 2 年
ORR 定义为根据非霍奇金淋巴瘤 (NHL) 反应评估标准或国际慢性淋巴细胞白血病研讨会 (IWCLL) 或完全反应 (CR) 标准达到完全反应 (CR) 或部分反应 (PR) 的参与者百分比)、部分血液学恢复 (CRp) 的完全缓解，或根据急性淋巴细胞白血病 (ALL) 的缓解标准，计数不完全恢复 (CRi) 的完全缓解。
大约 2 年

次要结果测量

结果测量
措施说明
大体时间
第 1 部分和第 2 部分：Duvortuxizumab 从零时间到给药间隔结束 (AUC tau) 的曲线下面积
大体时间：大约 2 年
AUC tau 是剂量间隔时间段 (tau) 期间血清浓度与时间曲线下的面积。
大约 2 年
第 1 部分和第 2 部分：Duvortuxizumab 的最大血清浓度 (Cmax)
大体时间：大约 2 年
Cmax 是 duvortuxizumab 的最大观察血清浓度。
大约 2 年
第 1 部分和第 2 部分：Duvortuxizumab 的半衰期 (t1/2)
大体时间：大约 2 年
T(1/2) 定义为 0.693/Lambda (z)
大约 2 年
第 1 部分和第 2 部分：Duvortuxizumab 的总系统清除率 (CL)
大体时间：大约 2 年
CL 是药物从体内清除速率的定量测量。
大约 2 年
第 1 部分和第 2 部分：Duvortuxizumab 的稳态分布容积 (Vss)
大体时间：大约 2 年
Vss 定义为理论体积，其中药物总量需要均匀分布以产生稳态下所需的杜沃妥珠单抗血清浓度。
大约 2 年
第 1 部分和第 2 部分：Duvortuxizumab 的免疫原性
大体时间：大约 2 年
用于评估潜在免疫原性的 duvortuxizumab 抗体的血浆水平。
大约 2 年
第 2 部分：反应持续时间 (DoR)
大体时间：大约 2 年
DoR 定义为从第一次观察到的反应（CR 或 PR）到记录的疾病进展或因任何原因死亡的时间。
大约 2 年
第 2 部分：DLBCL、FL、MCL 和 CLL 的无进展生存期 (PFS)
大体时间：大约 2 年
PFS 定义为从研究药物首次给药到记录到疾病进展或因任何原因死亡的时间。
大约 2 年
第 2 部分：完全响应 (CR) 的参与者百分比
大体时间：大约 2 年
根据非霍奇金淋巴瘤 (NHL) 反应评估标准、慢性淋巴细胞白血病 (CLL) 国际研讨会或急性淋巴细胞白血病 (ALL) 反应标准，CR 被定义为 CR 的最佳反应。
大约 2 年
第 2 部分：总体存活的参与者百分比
大体时间：直至跟进（约 2 年）
对于 DLBCL、FL、MCL、CLL 和 ALL，总生存期定义为研究药物首次给药日期至死亡日期的持续时间。
直至跟进（约 2 年）
第 1 部分和第 2 部分：发生不良事件 (AE) 和严重 AE 的参与者人数
大体时间：筛选到随访（大约 2 年）
不良事件 (AE) 是在接受研究药物的参与者中发生的任何不良医学事件，而不考虑因果关系的可能性。 严重不良事件 (SAE) 是导致以下任何结果或因任何其他原因被视为重要的 AE：死亡；初次或长期住院治疗；危及生命的经历（立即死亡的风险）；持续或严重的残疾/无能力；先天性异常。
筛选到随访（大约 2 年）
第 2 部分：急性淋巴细胞白血病的无复发生存期（适用于 ALL 的 RFS）
大体时间：大约 2 年
无复发生存期 (RFS) 定义为从研究药物首次给药之日到 CR、进展性疾病或因任何原因导致 ALL 死亡而复发的时间。
大约 2 年

合作者和调查者

在这里您可以找到参与这项研究的人员和组织。

赞助

Janssen Research & Development, LLC

研究记录日期

这些日期跟踪向 ClinicalTrials.gov 提交研究记录和摘要结果的进度。研究记录和报告的结果由国家医学图书馆 (NLM) 审查，以确保它们在发布到公共网站之前符合特定的质量控制标准。

研究主要日期

学习开始 (实际的)

2015年6月15日

初级完成 (实际的)

2018年7月26日

研究完成 (实际的)

2018年7月26日

研究注册日期

首次提交

2015年5月6日

首先提交符合 QC 标准的

2015年5月21日

首次发布 (估计)

2015年5月27日

研究记录更新

最后更新发布 (实际的)

2018年12月20日

上次提交的符合 QC 标准的更新

2018年12月19日

最后验证

2018年12月1日

更多信息

与本研究相关的术语

关键字

其他相关的 MeSH 术语

其他研究编号

  • CR107241
  • 2015-000485-63 (EudraCT编号)
  • 64052781LYM1001 (其他标识符：Janssen Research & Development, LLC)

药物和器械信息、研究文件

研究美国 FDA 监管的设备产品

不

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