评估 Erenumab (AMG 334) 在偏头痛预防中的疗效和安全性的研究 (STRIVE)
2022年10月3日 更新者：Amgen
评估 AMG 334 在偏头痛预防中的疗效和安全性的 3 期随机、双盲、安慰剂对照研究
该研究的主要目的是评估 erenumab 与安慰剂相比对每月偏头痛天数从基线的变化的影响。
研究概览
详细说明
这是一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照的平行组试验。
该试验包括四个阶段：筛选（≤ 3 周的初始筛选和 4 周的基线阶段）；双盲治疗阶段（24 周），参与者每天接受安慰剂或 erenumab 70 mg 或 140 mg；积极治疗阶段，参与者接受重复随机分组并被分配接受 70 mg 或 140 mg erenumab（28 周）；和安全跟进阶段（12 周）。
研究类型
介入性
注册 (实际的)
955
阶段
- 第三阶段
联系人和位置
本节提供了进行研究的人员的详细联系信息，以及有关进行该研究的地点的信息。
学习地点
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British Columbia
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Surrey、British Columbia、加拿大、V3Z 2N6
- Research Site
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Ontario
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Hamilton、Ontario、加拿大、L8N 1Y2
- Research Site
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Markham、Ontario、加拿大、L3R 9X3
- Research Site
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Ottawa、Ontario、加拿大、K2G 6E2
- Research Site
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Quebec
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Levis、Quebec、加拿大、G6W 0M5
- Research Site
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Innsbruck、奥地利、6020
- Research Site
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Linz、奥地利、4020
- Research Site
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Wien、奥地利、1130
- Research Site
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Wien、奥地利、1090
- Research Site
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Berlin、德国、10117
- Research Site
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Berlin、德国、10435
- Research Site
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Berlin (Hellersdorf)、德国、12627
- Research Site
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Bochum、德国、44787
- Research Site
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Frankfurt am Main、德国、60596
- Research Site
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Hamburg、德国、20249
- Research Site
-
Hamburg、德国、20251
- Research Site
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Hüttenberg、德国、35652
- Research Site
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Kiel、德国、24149
- Research Site
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Köln、德国、50935
- Research Site
-
Leipzig、德国、04103
- Research Site
-
Leipzig、德国、04107
- Research Site
-
München、德国、81377
- Research Site
-
Wiesbaden、德国、65191
- Research Site
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Würzburg、德国、97080
- Research Site
-
-
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Brno、捷克语、656 91
- Research Site
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Hradec Kralove、捷克语、500 05
- Research Site
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Olomouc、捷克语、775 20
- Research Site
-
Pardubice、捷克语、530 02
- Research Site
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Praha 2、捷克语、120 00
- Research Site
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Praha 4、捷克语、140 59
- Research Site
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Bratislava、斯洛伐克、833 05
- Research Site
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Komarno、斯洛伐克、945 75
- Research Site
-
Lucenec、斯洛伐克、984 39
- Research Site
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Brussel、比利时、1090
- Research Site
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Gent、比利时、9000
- Research Site
-
Hasselt、比利时、3500
- Research Site
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Liege、比利时、4000
- Research Site
-
Lodelinsart、比利时、6042
- Research Site
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Krakow、波兰、31-505
- Research Site
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Lodz、波兰、90-338
- Research Site
-
Lublin、波兰、20-016
- Research Site
-
Poznan、波兰、60-355
- Research Site
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Swidnik、波兰、21-040
- Research Site
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Warszawa、波兰、02-097
- Research Site
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Adana、火鸡、1330
- Research Site
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Ankara、火鸡、06500
- Research Site
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Antalya、火鸡、07058
- Research Site
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Bursa、火鸡、16059
- Research Site
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Istanbul、火鸡、34098
- Research Site
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Istanbul、火鸡、34384
- Research Site
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Izmir、火鸡、35040
- Research Site
-
Izmir、火鸡、35340
- Research Site
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Falköping、瑞典、521 37
- Research Site
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Helsingborg、瑞典、252 21
- Research Site
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Stockholm、瑞典、112 45
- Research Site
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Stockholm、瑞典、114 33
- Research Site
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Uddevalla、瑞典、451 50
- Research Site
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Arizona
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Phoenix、Arizona、美国、85023
- Research Site
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California
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Anaheim、California、美国、92801
- Research Site
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Encino、California、美国、91316
- Research Site
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Irvine、California、美国、92618
- Research Site
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Los Alamitos、California、美国、90720
- Research Site
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Newport Beach、California、美国、92660
- Research Site
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Rancho Mirage、California、美国、92270
- Research Site
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Redlands、California、美国、92374
- Research Site
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Sherman Oaks、California、美国、91403
- Research Site
-
Simi Valley、California、美国、93065
- Research Site
-
Spring Valley、California、美国、91978
- Research Site
-
-
Colorado
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Boulder、Colorado、美国、80301
- Research Site
-
-
Connecticut
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East Hartford、Connecticut、美国、06118
- Research Site
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Stamford、Connecticut、美国、06905
- Research Site
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Waterbury、Connecticut、美国、06708
- Research Site
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Florida
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Bradenton、Florida、美国、34205
- Research Site
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Jacksonville、Florida、美国、32256
- Research Site
-
Leesburg、Florida、美国、34748
- Research Site
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Miami、Florida、美国、33135
- Research Site
-
Ocala、Florida、美国、34471
- Research Site
-
Orlando、Florida、美国、32801
- Research Site
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Sunrise、Florida、美国、33351
- Research Site
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West Palm Beach、Florida、美国、33407
- Research Site
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-
Georgia
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Atlanta、Georgia、美国、30328
- Research Site
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Idaho
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Boise、Idaho、美国、83704
- Research Site
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Indiana
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Evansville、Indiana、美国、47714
- Research Site
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-
Iowa
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Des Moines、Iowa、美国、50309
- Research Site
-
-
Kansas
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Newton、Kansas、美国、67114
- Research Site
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Wichita、Kansas、美国、67207
- Research Site
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-
Kentucky
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Edgewood、Kentucky、美国、41017
- Research Site
-
-
Louisiana
-
Metairie、Louisiana、美国、70006
- Research Site
-
New Orleans、Louisiana、美国、70119
- Research Site
-
-
Massachusetts
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New Bedford、Massachusetts、美国、02740
- Research Site
-
Worcester、Massachusetts、美国、01605
- Research Site
-
-
Minnesota
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Plymouth、Minnesota、美国、55441
- Research Site
-
-
Missouri
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Kansas City、Missouri、美国、64114
- Research Site
-
Saint Louis、Missouri、美国、63141
- Research Site
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Springfield、Missouri、美国、65807
- Research Site
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New York
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Amherst、New York、美国、14226
- Research Site
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Plainview、New York、美国、11803
- Research Site
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Rochester、New York、美国、14609
- Research Site
-
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North Carolina
-
Durham、North Carolina、美国、27713
- Research Site
-
Greensboro、North Carolina、美国、27405
- Research Site
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-
Ohio
-
Cleveland、Ohio、美国、44195
- Research Site
-
Cleveland、Ohio、美国、44122
- Research Site
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Willoughby Hills、Ohio、美国、44094
- Research Site
-
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Oregon
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Portland、Oregon、美国、97210
- Research Site
-
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Pennsylvania
-
Philadelphia、Pennsylvania、美国、19107
- Research Site
-
-
Rhode Island
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Cumberland、Rhode Island、美国、02864
- Research Site
-
-
South Carolina
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Port Royal、South Carolina、美国、29935
- Research Site
-
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Tennessee
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Memphis、Tennessee、美国、38119
- Research Site
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Nashville、Tennessee、美国、37203
- Research Site
-
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Texas
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Austin、Texas、美国、78731
- Research Site
-
Bedford、Texas、美国、76022
- Research Site
-
Irving、Texas、美国、75039
- Research Site
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San Antonio、Texas、美国、78229
- Research Site
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Utah
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Salt Lake City、Utah、美国、84109
- Research Site
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West Jordan、Utah、美国、84088
- Research Site
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Virginia
-
Charlottesville、Virginia、美国、22911
- Research Site
-
-
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Helsinki、芬兰、00100
- Research Site
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Kuopio、芬兰、70210
- Research Site
-
Oulu、芬兰、90220
- Research Site
-
Turku、芬兰、20100
- Research Site
-
-
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Glasgow、英国、G51 4TF
- Research Site
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Liverpool、英国、L9 7AL
- Research Site
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London、英国、SE5 9RS
- Research Site
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London、英国、RM1 3PJ
- Research Site
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Northwood、英国、HA6 2RN
- Research Site
-
Oxford、英国、OX3 9DU
- Research Site
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Sidcup、英国、DA14 6LT
- Research Site
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Stoke on Trent、英国、ST4 6QG
- Research Site
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-
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Leiden、荷兰、2333 ZA
- Research Site
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参与标准
研究人员寻找符合特定描述的人，称为资格标准。这些标准的一些例子是一个人的一般健康状况或先前的治疗。
资格标准
适合学习的年龄
18年 至 65年 (成人、OLDER_ADULT)
接受健康志愿者
不
有资格学习的性别
全部
描述
纳入标准：
- 根据国际头痛协会 (IHS) 国际头痛疾病分类 (ICHD-3) 分类，筛查前有 ≥ 12 个月的偏头痛病史（有或无先兆）
- 偏头痛频率：在筛选前的 3 个月和基线期间，平均每月偏头痛天数≥ 4 且 < 15
- 头痛频率：筛选前和基线前 3 个月平均每月头痛天数 < 15 天
- 表现出至少 80% 遵守电子日记。
排除标准：
- 偏头痛发作时年龄大于 50 岁
- 丛集性头痛或偏瘫性偏头痛病史
- 无法区分偏头痛与其他头痛
- 经过充分的治疗试验后，使用 > 2 种药物预防性治疗偏头痛无治疗反应
- 在基线阶段开始前 2 个月内或基线阶段期间使用过违禁药物、设备或程序
- 在基线阶段开始前 2 个月内或基线阶段期间同时使用 2 种或多种可能具有偏头痛预防作用的药物。 如果仅使用一种预防药物，则剂量必须在基线阶段开始前 2 个月内和整个研究期间保持稳定
学习计划
本节提供研究计划的详细信息，包括研究的设计方式和研究的衡量标准。
研究是如何设计的？
设计细节
- 主要用途：治疗
- 分配：随机化
- 介入模型：平行线
- 屏蔽：四人间
武器和干预
参与者组/臂 |
干预/治疗 |
|---|---|
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PLACEBO_COMPARATOR：安慰剂
在为期 24 周的双盲治疗阶段，参与者在第 1 天和第 4、8、12、16 和 20 周通过皮下注射每月一次 (QM) 接受安慰剂。
在第 24 周，参与者被重新随机分配接受 erenumab 70 mg 或 erenumab 140 mg，在第 24、28、32、36、40、44 和 48 周进行 QM，实际剂量设盲。
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每月皮下注射一次
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实验性的：Erenumab 70 毫克 QM
在为期 24 周的双盲治疗阶段，参与者在第 1 天和第 4、8、12、16 和 20 周通过皮下注射接受 erenumab 70 mg QM。
在第 24 周，参与者被重新随机分配接受 erenumab 70 mg 或 erenumab 140 mg，在第 24、28、32、36、40、44 和 48 周进行 QM，实际剂量设盲。
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每月皮下注射一次
其他名称：
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实验性的：Erenumab 140 毫克 QM
在为期 24 周的双盲治疗阶段，参与者在第 1 天和第 4、8、12、16 和 20 周通过皮下注射接受 erenumab 140 mg QM。
在第 24 周，参与者被重新随机分配接受 erenumab 70 mg 或 erenumab 140 mg，在第 24、28、32、36、40、44 和 48 周进行 QM，实际剂量设盲。
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每月皮下注射一次
其他名称：
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研究衡量的是什么？
主要结果指标
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
|---|---|---|
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从平均每月偏头痛天数的基线到双盲治疗期最后 3 个月的变化
大体时间：4 周基线阶段和 24 周双盲治疗阶段的最后 3 个月（第 4、5 和 6 个月）
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偏头痛日是参与者经历合格偏头痛（偏头痛发作、持续或复发）的任何日历日。 合格的偏头痛被定义为有或没有先兆的偏头痛。 每月偏头痛天数相对于基线的变化计算为在 24 周双盲治疗阶段的最后 3 个月（第 4、5 和 6 个月）每月的平均偏头痛天数 - 期间的偏头痛天数4周的基线阶段。 |
4 周基线阶段和 24 周双盲治疗阶段的最后 3 个月（第 4、5 和 6 个月）
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次要结果测量
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
|---|---|---|
|
在双盲治疗阶段的最后 3 个月中每月偏头痛天数比基线至少减少 50% 的参与者百分比
大体时间：4 周基线阶段和 24 周双盲治疗阶段的最后 3 个月（第 4、5 和 6 个月）
|
偏头痛日是参与者经历合格偏头痛（偏头痛发作、持续或复发）的任何日历日。 合格的偏头痛定义为无先兆偏头痛或有先兆偏头痛。 如果每月偏头痛天数从 4 周基线阶段到 24 周双周期的最后 3 个月（第 4、5 和 6 个月的平均值）发生变化，则确定每月偏头痛天数从基线至少减少 50%盲法治疗阶段*100/基线每月偏头痛天数小于或等于-50%。 |
4 周基线阶段和 24 周双盲治疗阶段的最后 3 个月（第 4、5 和 6 个月）
|
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从每月急性偏头痛特定药物治疗天数的基线到双盲治疗期的最后 3 个月的变化
大体时间：4 周基线阶段和 24 周双盲治疗阶段的最后 3 个月（第 4、5 和 6 个月）
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每月急性偏头痛特异性药物治疗天数是在研究药物的每月剂量之间使用偏头痛特异性药物的天数。 偏头痛特异性药物包括两类药物：基于曲坦类的偏头痛药物和基于麦角胺的偏头痛药物。 每月急性偏头痛特异性治疗天数相对于基线的变化计算为在 24 周双盲治疗阶段的最后 3 个月内每月偏头痛特异性治疗天数的平均数 - 偏头痛特异性治疗天数在 4 周的基线阶段。 |
4 周基线阶段和 24 周双盲治疗阶段的最后 3 个月（第 4、5 和 6 个月）
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在双盲治疗阶段的最后 3 个月中，MPFID 测量的平均每月平均身体损伤领域评分相对于基线的变化
大体时间：4 周基线阶段和 24 周双盲治疗阶段的最后 3 个月（第 4、5 和 6 个月）
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偏头痛身体机能影响日记 (MPFID) 是一种自我管理的 13 项测量身体机能的工具。 它有两个领域，对日常活动的影响（7 项）和身体损伤（5 项），以及一个独立的全球性问题。 参与者根据过去 24 小时在电子日记中每天完成 MPFID。 参与者以 5 分制对每个项目做出反应，难度项目从“没有任何困难”(1) 到“无法做”(5)，频率项目从“从来没有”(1) 到“所有的时间”（5）。 对于每个领域，分数被计算为反应的总和，并重新调整为 0 - 100，分数越高代表偏头痛的影响越大。 从基线的变化计算为（在双盲治疗期的最后 3 个月内由 MPFID 测量的平均每月平均身体损伤评分）-（由 MPFID 测量的基线每月平均身体损伤评分）。 |
4 周基线阶段和 24 周双盲治疗阶段的最后 3 个月（第 4、5 和 6 个月）
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在双盲治疗阶段的最后 3 个月中，MPFID 测量的对日常活动的平均每月平均影响评分相对于基线的变化
大体时间：4 周基线阶段和 24 周双盲治疗阶段的最后 3 个月（第 4、5 和 6 个月）
|
偏头痛身体机能影响日记 (MPFID) 是一种自我管理的 13 项测量身体机能的工具。 它有两个领域，对日常活动的影响（7 项）和身体损伤（5 项），以及一个独立的全球性问题。 参与者根据过去 24 小时在电子日记中每天完成 MPFID。 参与者以 5 分制对每个项目做出反应，难度项目从“没有任何困难”(1) 到“无法做”(5)，频率项目从“从来没有”(1) 到“所有的时间”（5）。 对于每个领域，分数被计算为反应的总和，并重新调整为 0 - 100，分数越高代表偏头痛的影响越大。 相对于基线的变化计算为（在双盲治疗期的最后 3 个月内，通过 MPFID 测量的对日常活动评分的平均每月影响）-（通过 MPFID 测量的基线每月对日常活动评分的影响）。 |
4 周基线阶段和 24 周双盲治疗阶段的最后 3 个月（第 4、5 和 6 个月）
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合作者和调查者
在这里您可以找到参与这项研究的人员和组织。
赞助
出版物和有用的链接
负责输入研究信息的人员自愿提供这些出版物。这些可能与研究有关。
一般刊物
- Goadsby PJ, Reuter U, Hallstrom Y, Broessner G, Bonner JH, Zhang F, Sapra S, Picard H, Mikol DD, Lenz RA. A Controlled Trial of Erenumab for Episodic Migraine. N Engl J Med. 2017 Nov 30;377(22):2123-2132. doi: 10.1056/NEJMoa1705848.
- Buse DC, Lipton RB, Hallstrom Y, Reuter U, Tepper SJ, Zhang F, Sapra S, Picard H, Mikol DD, Lenz RA. Migraine-related disability, impact, and health-related quality of life among patients with episodic migraine receiving preventive treatment with erenumab. Cephalalgia. 2018 Sep;38(10):1622-1631. doi: 10.1177/0333102418789072. Epub 2018 Aug 7.
- Cheng S, Picard H, Zhang F, Eisele O, Mikol DD. Efficacy and safety of erenumab for migraine prevention: an overview. Japanese Journal of Headache. 2019; 45 : 493-505.
- Zhou Y, Zhang F, Starcevic Manning M, Hu Z, Hsu CP, Chen PW, Peng C, Loop B, Mytych DT, Paiva da Silva Lima G. Immunogenicity of erenumab: A pooled analysis of six placebo-controlled trials with long-term extensions. Cephalalgia. 2022 Jul;42(8):749-760. doi: 10.1177/03331024221075621. Epub 2022 Mar 10.
- Kawata AK, Ladd MK, Lipton RB, Buse DC, Bensink M, Shah S, Hareendran A, Mannix S, Mikol D. Reducing the physical, social, and emotional impact of episodic migraine: Results from erenumab STRIVE and ARISE phase III randomized trials. Headache. 2022 Feb;62(2):159-168. doi: 10.1111/head.14258. Epub 2022 Feb 8.
- McAllister PJ, Turner I, Reuter U, Wang A, Scanlon J, Klatt J, Chou DE, Paiva da Silva Lima G. Timing and durability of response to erenumab in patients with episodic migraine. Headache. 2021 Nov;61(10):1553-1561. doi: 10.1111/head.14233. Epub 2021 Nov 28.
- Ashina M, Kudrow D, Reuter U, Dolezil D, Silberstein S, Tepper SJ, Xue F, Picard H, Zhang F, Wang A, Zhou Y, Hong F, Klatt J, Mikol DD. Long-term tolerability and nonvascular safety of erenumab, a novel calcitonin gene-related peptide receptor antagonist for prevention of migraine: A pooled analysis of four placebo-controlled trials with long-term extensions. Cephalalgia. 2019 Dec;39(14):1798-1808. doi: 10.1177/0333102419888222. Epub 2019 Nov 10.
- Kudrow D, Pascual J, Winner PK, Dodick DW, Tepper SJ, Reuter U, Hong F, Klatt J, Zhang F, Cheng S, Picard H, Eisele O, Wang J, Latham JN, Mikol DD. Vascular safety of erenumab for migraine prevention. Neurology. 2020 Feb 4;94(5):e497-e510. doi: 10.1212/WNL.0000000000008743. Epub 2019 Dec 18. Erratum In: Neurology. 2020 Jun 9;94(23):1052.
- Lipton RB, Dodick DW, Kudrow D, Reuter U, Tenenbaum N, Zhang F, Lima GPDS, Chou DE, Mikol DD. Reduction in migraine pain intensity in patients treated with erenumab: A post hoc analysis of two pivotal randomized studies. Cephalalgia. 2021 Dec;41(14):1458-1466. doi: 10.1177/03331024211028966. Epub 2021 Aug 18.
- Yucel A, Thach A, Kumar S, Loden C, Bensink M, Goldfarb N. Estimating the economic burden of migraine on US employers. Am J Manag Care. 2020 Dec 1;26(12):e403-e408. doi: 10.37765/ajmc.2020.88547.
- Lampl C, Kraus V, Lehner K, Loop B, Chehrenama M, Maczynska Z, Ritter S, Klatt J, Snellman J. Safety and tolerability of erenumab in individuals with episodic or chronic migraine across age groups: a pooled analysis of placebo-controlled trials. J Headache Pain. 2022 Aug 18;23(1):104. doi: 10.1186/s10194-022-01470-4.
- Ashina M, Goadsby PJ, Dodick DW, Tepper SJ, Xue F, Zhang F, Brennan F, Paiva da Silva Lima G. Assessment of Erenumab Safety and Efficacy in Patients With Migraine With and Without Aura: A Secondary Analysis of Randomized Clinical Trials. JAMA Neurol. 2022 Feb 1;79(2):159-168. doi: 10.1001/jamaneurol.2021.4678.
- Tepper SJ, Ashina M, Reuter U, Hallstrom Y, Broessner G, Bonner JH, Picard H, Cheng S, Chou DE, Zhang F, Klatt J, Mikol DD. Reduction in acute migraine-specific and non-specific medication use in patients treated with erenumab: post-hoc analyses of episodic and chronic migraine clinical trials. J Headache Pain. 2021 Jul 23;22(1):81. doi: 10.1186/s10194-021-01292-w.
- Diener HC, Ashina M, Ritter S, Paiva Da Silva Lima G, Rasmussen S, Zielman R, Tfelt-Hansen P. Erenumab prevents the occurrence of migraine attacks and not just migraine days: Post-hoc analyses of a phase III study. Cephalalgia. 2021 Oct;41(11-12):1262-1267. doi: 10.1177/03331024211010308. Epub 2021 May 3.
- Broessner G, Reuter U, Bonner JH, Dodick DW, Hallstrom Y, Picard H, Zhang F, Lenz RA, Klatt J, Mikol DD. The Spectrum of Response to Erenumab in Patients With Episodic Migraine and Subgroup Analysis of Patients Achieving >/=50%, >/=75%, and 100% Response. Headache. 2020 Oct;60(9):2026-2040. doi: 10.1111/head.13929. Epub 2020 Aug 26.
- Pavlovic JM, Paemeleire K, Gobel H, Bonner J, Rapoport A, Kagan R, Zhang F, Picard H, Mikol DD. Efficacy and safety of erenumab in women with a history of menstrual migraine. J Headache Pain. 2020 Aug 3;21(1):95. doi: 10.1186/s10194-020-01167-6.
- Goadsby PJ, Reuter U, Hallstrom Y, Broessner G, Bonner JH, Zhang F, Wright IK, Chou DE, Klatt J, Picard H, Lenz RA, Mikol DD. One-year sustained efficacy of erenumab in episodic migraine: Results of the STRIVE study. Neurology. 2020 Aug 4;95(5):e469-e479. doi: 10.1212/WNL.0000000000010019. Epub 2020 Jul 7.
研究记录日期
这些日期跟踪向 ClinicalTrials.gov 提交研究记录和摘要结果的进度。研究记录和报告的结果由国家医学图书馆 (NLM) 审查，以确保它们在发布到公共网站之前符合特定的质量控制标准。
研究主要日期
学习开始 (实际的)
2015年7月17日
初级完成 (实际的)
2016年9月5日
研究完成 (实际的)
2017年6月19日
研究注册日期
首次提交
2015年5月14日
首先提交符合 QC 标准的
2015年5月26日
首次发布 (估计)
2015年5月28日
研究记录更新
最后更新发布 (实际的)
2022年10月12日
上次提交的符合 QC 标准的更新
2022年10月3日
最后验证
2022年10月1日
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