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GBM放化疗患者黑皮质素受体4多态性的回顾性评价 (GLIOMELA)

2017年10月24日更新者：Guido Bocci、University of Pisa

黑皮质素受体 4 基因多态性在诊断为胶质母细胞瘤并接受前期同步放化疗或化疗的患者的预后和/或预测概况的回顾性评估

胶质母细胞瘤 (GBM) 约占所有胶质瘤的 50%，在这些肿瘤中，恶性程度最高。神经胶质瘤的起源细胞仍未明确，但最推定的靶细胞包括星形胶质细胞、神经干细胞和少突胶质前体细胞。目前新诊断 GBM 患者的标准治疗包括替莫唑胺和放疗。黑皮质素是具有公认的抗炎和神经保护活性的肽。在五种已知的黑皮质素受体 (MCR) 中，只有亚型 4 存在于星形胶质细胞中，并且主要在大脑中表达。目前没有关于 MC4R 基因多态性和神经胶质瘤或它们与放疗或化疗的关系的数据。

目的。鉴于 MC4R 与抗炎活性、神经保护、脑缺氧时神经干/祖细胞增殖的诱导以及星形胶质细胞凋亡的预防相关，本研究的目的是回顾性评估 MC4R SNP 对 GBM 的可能预后/预测作用治疗。

研究概览

地位

完全的

条件

胶质母细胞瘤

详细说明

神经胶质瘤是最常见的恶性原发性脑肿瘤，并且仍然是一种预后不良的致命疾病。胶质母细胞瘤 (GBM) 约占所有胶质瘤的 50%，在这些肿瘤中，恶性程度最高。 GBM 的特征在于更高的细胞密度和大量存在的异型性、有丝分裂细胞、假栅栏状坏死和微血管增生。神经胶质瘤的起源细胞仍未明确，但最推定的靶细胞包括星形胶质细胞、神经干细胞和少突胶质前体细胞。尽管在过去十年中取得了治疗进展，但 GBM 的治疗仍然很困难，目前还没有可用的治疗方法尝试治愈。因此，恶性胶质瘤患者的治疗仍停留在姑息治疗上。 Stupp 等人在欧洲癌症研究和治疗组织/加拿大国家癌症研究所临床试验组进行了关键试验后，于 2005 年制定了新诊断 GBM 患者的现行护理标准。针对新 GBM 患者的随机 III 期试验的最终结果显示，在所有临床预后亚组中，接受替莫唑胺联合放疗治疗 GBM 的患者的生存期优于单独放疗。相反，复发性 GBM 的治疗仍然存在争议，并且随着新的治疗原则丰富了新诊断疾病的护理标准，它仍然是一个不断变化的目标。前期治疗后，复发率仍然很高 (≈90%)，临床试验人群的中位总生存期 (OS) 为 15-18 个月，5 年存活率不到 10%。

黑皮质素是具有公认的抗炎和神经保护活性的肽。在五种已知的黑皮质素受体 (MCR) 中，只有亚型 4 存在于星形胶质细胞中。黑皮质素受体 4 (MC4R) 主要在大脑中表达，尽管它也在人类皮肤黑素细胞的脂肪组织中检测到。 MC4R 已被证明可以介导黑皮质素对能量稳态、繁殖、炎症和神经保护的影响，最近还可以调节星形胶质细胞的功能。 MC4R 的信号通路涉及 G 蛋白介导的腺苷酸环化酶激活和增加的 cAMP 产生；在星形胶质细胞中，它还涉及 cAMP-蛋白激酶 A (PKA)-cAMP 反应元件结合蛋白和丝裂原活化蛋白激酶胞外信号调节激酶 -1/2 的激活。最近的一项研究表明，促黑素细胞激素 (MSH) 在全脑缺血后诱导动物海马体中的神经发生，并且这种作用由 MC4R 介导。在局灶性脑缺血动物模型中，用 α-MSH 延迟治疗或用 Afamelanotide 而非黑皮质素受体 3 激动剂治疗可减少神经元死亡。这种保护作用与肿瘤坏死因子-α 和 NO 生成减少、促凋亡 Bax 表达和 caspase-3 激活减少以及阿法诺肽诱导的白细胞介素 10 和 Bcl2 表达血清水平升高有关。在脑缺血中，Afamelanotide 的神经保护作用还涉及激活 MC4R 和 Bcl2 上调。

最近，在实验性脑缺血中，用作用于黑皮质素受体 4 的黑皮质素治疗通过触发经典 Wnt-3A/β-连环蛋白和 Shh 信号通路诱导神经干/祖细胞增殖。卡鲁索等人。表明 α-MSH 激活 MC4R 可保护星形胶质细胞免于凋亡。黑皮质素通过降低 caspase-3 活性和 Bax 的表达以及增加 Bcl2 的表达来防止星形胶质细胞死亡。由于黑皮质素增加了星形胶质细胞的存活率，这有助于它们的神经保护作用。此外，α-MSH（一种 MCR 激动剂）的抗炎作用可减少细胞因子、NO 和前列腺素等介质的分泌，并削弱白细胞活化和浸润到受损组织中。此外，在 7 天大的培养星形胶质细胞中报道了 α-MSH 的增殖作用。

MC4R 基因的单核苷酸多态性 (SNP) rs17782313 显示出对不同人群的体重指数 (BMI) 有影响；最近证实，脂肪量与肥胖相关 (FTO) 和 MC4R 基因多态性在乳腺癌发展中相互作用的直接作用。然而，目前没有关于 MC4R 基因多态性和神经胶质瘤或它们与放疗/化疗有或没有抗血管生成药物的关系的数据。

鉴于 MC4R 与抗炎活性、神经保护、脑缺氧时神经干/祖细胞增殖的诱导以及星形胶质细胞凋亡的预防之间的关联，本研究的目的是回顾性地评估 MC4R SNP 可能的预后/预测作用关于胶质母细胞瘤的治疗。我们的假设是，这些 SNP 可能在调节放疗、化疗和抗血管生成药物对胶质母细胞瘤的治疗效果中发挥直接作用，并且它们可能通过对患者大脑的影响来影响疾病的预后。

研究类型

观察性的

注册 (实际的)

联系人和位置

本节提供了进行研究的人员的详细联系信息，以及有关进行该研究的地点的信息。

学习地点

意大利
- - Pisa、意大利、56126
    - Division of Radiotherapy, Department Of Oncology, University Hospital of Pisa

参与标准

研究人员寻找符合特定描述的人，称为资格标准。这些标准的一些例子是一个人的一般健康状况或先前的治疗。

资格标准

适合学习的年龄

18年及以上 (成人、年长者)

接受健康志愿者

不

有资格学习的性别

全部

取样方法

非概率样本

研究人群

诊断为胶质母细胞瘤的患者同时接受替莫唑胺放化疗作为 Stupp 方案，将接受药物遗传学评估。

描述

纳入标准：

确诊为 GBM 的患者
适合替莫唑胺放化疗的患者
Eastern Cooperative Oncology Group 绩效状态 0-2
年龄 ≥ 18 岁
愿意提供血液样本进行基因分析

排除标准：

先前接受过放疗或化疗的中枢神经系统癌症患者

学习计划

本节提供研究计划的详细信息，包括研究的设计方式和研究的衡量标准。

研究是如何设计的？

设计细节

观测模型：仅案例
时间观点：追溯

团体/队列数

队列和干预

团体/队列
GBM患者诊断为胶质母细胞瘤的患者同时接受替莫唑胺放化疗作为 Stupp 方案，将接受药物遗传学评估

研究衡量的是什么？

主要结果指标

结果测量	措施说明	大体时间
无进展生存期大体时间：12个月	具有不同 MC4R 基因型并接受联合放疗和替莫唑胺治疗的 GBM 患者的无进展生存期	12个月

次要结果测量

结果测量	措施说明	大体时间
总生存期大体时间：24个月	具有不同 MC4R 基因型并接受联合放疗和替莫唑胺治疗的 GBM 患者的总生存期	24个月

合作者和调查者

在这里您可以找到参与这项研究的人员和组织。

赞助

University of Pisa

合作者

Azienda Ospedaliero, Universitaria Pisana

调查人员

首席研究员：Guido Bocci, MD, PhD、University of Pisa

出版物和有用的链接

负责输入研究信息的人员自愿提供这些出版物。这些可能与研究有关。

一般刊物

研究记录日期

这些日期跟踪向 ClinicalTrials.gov 提交研究记录和摘要结果的进度。研究记录和报告的结果由国家医学图书馆 (NLM) 审查，以确保它们在发布到公共网站之前符合特定的质量控制标准。

研究主要日期

学习开始

2015年3月1日

初级完成 (实际的)

2016年12月1日

研究完成 (实际的)

2017年3月1日

研究注册日期

首次提交

2015年5月23日

首先提交符合 QC 标准的

2015年5月27日

首次发布 (估计)

2015年6月1日

研究记录更新

最后更新发布 (实际的)

2017年10月25日

上次提交的符合 QC 标准的更新

2017年10月24日

最后验证

2017年10月1日