放射線化学療法で治療されたGBM患者におけるメラノコルチン受容体4多型のレトロスペクティブ評価 (GLIOMELA)

神経膠腫は、最も頻繁に発生する悪性原発性脳腫瘍であり、依然として予後不良の致死性疾患です。 神経膠芽腫 (GBM) はすべての神経膠腫の約 50% を占め、これらの腫瘍の中で最も悪性です。 GBM は、より高い細胞密度と、異型、有糸分裂細胞、偽柵壊死および微小血管増殖の十分な存在によって特徴付けられます。 神経膠腫の起源の細胞はまだ定義されていませんが、最も推定される標的細胞には、星状細胞、神経幹細胞、オリゴデンドロ サイト前駆細胞が含まれます。 過去 10 年間に記録された治療の進歩にもかかわらず、GBM の治療は依然として困難であり、現在では治癒を試みる治療法はありません。 したがって、悪性神経膠腫患者の治療は依然として緩和的です。 新たに診断された GBM 患者に対する現在の標準治療は、欧州がん研究治療機構/カナダ国立がん研究所臨床試験グループによるピボタル試験に続いて、Stupp らによって 2005 年に確立されました。 新たに GBM を発症した患者を対象としたその無作為化第 III 相試験の最終結果は、GBM の放射線療法と一緒にテモゾロミドを投与された患者の生存率が、すべての臨床予後サブグループで放射線療法単独よりも優れていることを明らかにしました。 それどころか、再発性 GBM の治療は依然として論争の的であり、新しい治療原則が新たに診断された疾患の治療基準を充実させるにつれて、引き続き移動するターゲットです。 初期治療後の再発率は高いままであり (≈90%)、臨床試験集団の全生存期間 (OS) の中央値は 15 ～ 18 か月であり、5 年後に生存している患者は 10% 未満です。

メラノコルチンは、よく知られている抗炎症および神経保護活性を持つペプチドです。 既知の 5 つのメラノコルチン受容体 (MCR) のうち、サブタイプ 4 のみが星状細胞に存在します。 メラノコルチン受容体 4 (MC4R) は主に脳で発現しますが、ヒト皮膚メラノサイトの脂肪組織でも検出されました。 MC4R は、エネルギーの恒常性、生殖、炎症、および神経保護に対するメラノコルチンの影響を媒介し、最近では星状細胞の機能を調節することが示されています。 MC4R のシグナル伝達経路には、G タンパク質を介したアデニル酸シクラーゼの活性化と cAMP 産生の増加が関与します。アストロ サイトでは、cAMP-プロテイン キナーゼ A (PKA)-cAMP 応答エレメント結合タンパク質およびマイトジェン活性化プロテイン キナーゼ細胞外シグナル調節キナーゼ -1/2 活性化も関与します。 最近の研究では、メラノサイト刺激ホルモン (MSH) が動物の海馬で神経新生を誘発し、この効果が MC4R によって媒介されることが示されました。 限局性脳虚血の動物モデルでは、α-MSHによる治療の遅延またはメラノコルチン受容体3アゴニストによる治療ではなくアファメラノチドによる治療により、ニューロン死が減少しました。 この保護は、腫瘍壊死因子-αおよびNO産生の減少、プロアポトーシスBaxおよびカスパーゼ-3活性化の発現の減少、ならびにアファメ​​ラノチドによって誘導されるインターロイキン-10およびBcl2発現の血清レベルの増加と相関していました。 脳虚血では、アファメラノチドによる神経保護には、MC4R および Bcl2 アップレギュレーションの活性化も含まれます 。

最近、実験的な脳虚血において、メラノコルチン受容体 4 に作用するメラノコルチンによる治療は、標準的な Wnt-3A/β-カテニンおよび Shh シグナル伝達経路をトリガーすることにより、神経幹/前駆細胞の増殖を誘導します。 カルーソ等。 α-MSHによるMC4R活性化がアストロサイトをアポトーシスから保護することを実証しました。 メラノコルチンは、カスパーゼ-3 活性と Bax の発現を減少させ、Bcl2 の発現を増加させることにより、星状細胞の死を防ぎます。 メラノコルチンがアストロサイトの生存率を高めるため、これは神経保護効果に寄与する可能性があります . さらに、MCRアゴニストであるα-MSHの抗炎症作用は、サイトカイン、NO、プロスタグランジンなどのメディエーターの分泌を減少させ、白血球の活性化と損傷組織への浸潤を損ないます。 さらに、α-MSH の増殖効果は、7 日齢の培養アストロ サイトで報告されました。

MC4R 遺伝子の一塩基多型 (SNP) rs17782313 は、さまざまな集団のボディマス指数 (BMI) に影響を与えます。また、乳癌の発生における脂肪量と肥満関連 (FTO) と MC4R 遺伝子多型の間の相互作用における直接的な役割が最近実証されました。 ただし、MC4R 遺伝子多型と神経膠腫、または抗血管新生薬の有無にかかわらず放射線療法/化学療法との関係に関するデータは現在入手できません。

MC4R と抗炎症活性、神経保護、脳低酸素症における神経幹/前駆細胞増殖の誘導、および星状細胞アポトーシスの予防との関連性を考えると、この研究の目的は、MC4R SNP の予後/予測的役割の可能性を遡及的に評価することです。膠芽腫の治療について。 私たちの仮説は、これらの SNP が膠芽腫に対する放射線療法、化学療法、抗血管新生薬の治療効果の調節に直接的な役割を果たし、患者の脳への影響を通じて疾患の予後に影響を与える可能性があるというものです。