A melanocortin-receptor 4 polimorfizmusának retrospektív értékelése radiokemoterápiával kezelt GBM-ben szenvedő betegeknél (GLIOMELA)

A glioma a leggyakoribb rosszindulatú elsődleges agydaganat, és továbbra is halálos betegség, rossz prognózissal. A glioblasztóma (GBM) az összes glióma körülbelül 50%-át teszi ki, és ezek közül a daganatok közül a legrosszabb. A GBM-ekre jellemző a magasabb sejtsűrűség, valamint az atípia, a mitotikus sejtek, a pszeudopalisáló nekrózis és a mikrovaszkuláris proliferáció bőséges jelenléte. A glióma eredetét még nem határozták meg, de a legvalószínűbb célsejtek közé tartoznak az asztrociták, az idegi őssejtek és az oligodendrocita prekurzor sejtek. Az elmúlt évtizedben feljegyzett terápiás fejlődés ellenére a GBM kezelése továbbra is nehéz, és manapság egyetlen elérhető kezelésnek sincs gyógyító kísérlete. Ezért a malignus gliomában szenvedő betegek kezelése továbbra is palliatív marad. Az újonnan diagnosztizált GBM-ben szenvedő betegek ellátásának jelenlegi standardját 2005-ben Stupp és munkatársai határozták meg az Európai Rákkutatási és Kezelési Szervezet/Kanadai Nemzeti Rákkutató Intézet Klinikai Vizsgálati Csoportja által végzett kulcsfontosságú vizsgálatot követően. Az újonnan GBM-ben szenvedő betegek körében végzett randomizált III. fázisú vizsgálat végeredményei feltárták, hogy a GBM miatt temozolomiddal sugárkezelésben részesült betegek túlélése minden klinikai prognosztikai alcsoportban jobb, mint az egyedüli sugárterápia. Éppen ellenkezőleg, a visszatérő GBM kezelése továbbra is vita tárgyát képezi, és továbbra is mozgó célpont, mivel az új terápiás elvek gazdagítják az újonnan diagnosztizált betegségek ellátásának standardjait. Az előzetes terápia után a kiújulási arány továbbra is magas (≈90%), és a teljes túlélés mediánja (OS) 15-18 hónap a klinikai vizsgálati populációkban, és a betegek kevesebb mint 10%-a él 5 évesen.

A melanokortinek jól felismert gyulladáscsökkentő és neuroprotektív hatással rendelkező peptidek. Az öt ismert melanocortin receptor (MCR) közül csak a 4-es altípus van jelen az asztrocitákban. A melanocortin receptor 4 (MC4R) túlnyomórészt az agyban expresszálódik, bár kimutatták a zsírszövetben, az emberi bőr melanocitáiban is. Kimutatták, hogy az MC4R közvetíti a melanokortin hatásait az energia homeosztázisban, a szaporodásban, a gyulladásban és a neuroprotekcióban, és nemrégiben modulálja az asztrocita funkciókat. Az MC4R jelátviteli útvonala magában foglalja az adenilát-cikláz G-fehérje által közvetített aktiválását és a megnövekedett cAMP-termelést; az asztrocitákban cAMP-protein kinase A (PKA)-cAMP válaszelem kötő fehérje és mitogén aktivált protein kináz extracelluláris szignál által szabályozott kináz -1/2 aktiváció is részt vesz. Egy nemrégiben végzett tanulmány kimutatta, hogy a melanocita-stimuláló hormon (MSH) neurogenezist indukál az állatok hippokampuszában globális ischaemia után, és ezt a hatást az MC4R közvetíti. A fokális agyi ischaemia állatmodelljében az α-MSH-val történő késleltetett kezelés vagy az Afamelanotiddal végzett kezelés, de a melanocortin receptor 3 agonistával nem, csökkentette az idegsejtek pusztulását. Ez a védelem korrelált a tumor nekrózis faktor-α és NO termelésével, valamint a pro-apoptotikus Bax és kaszpáz-3 aktiváció csökkent expressziójával, valamint az Afamelanotid által kiváltott interleukin-10 és Bcl2 expressziójának szérumszintjének növekedésével. Agyi ischaemia esetén az Afamelanotid által végzett neuroprotekció az MC4R és a Bcl2 upreguláció aktiválását is magában foglalja.

A közelmúltban kísérleti agyi ischaemiában a melanocortin receptorokon 4 ható melanocortinokkal végzett kezelés idegi ős/progenitor sejtproliferációt indukál a kanonikus Wnt-3A/β-catenin és Shh jelátviteli útvonal kiváltásával. Caruso et al. kimutatták, hogy az MC4R α-MSH általi aktiválása megvédi az asztrocitákat az apoptózistól. A melanocortinok a kaszpáz-3 aktivitásának és a Bax expressziójának csökkentésével, valamint a Bcl2 expressziójának növelésével akadályozzák meg az asztrocita pusztulását. Mivel a melanokortinek növelik az asztrociták túlélését, ez hozzájárulhat neuroprotektív hatásukhoz. Ezenkívül az α-MSH, egy MCR agonista gyulladásgátló hatása csökkenti a mediátorok, például a citokinek, az NO és a prosztaglandinok szekrécióját, és rontja a leukocita aktivációt és a sérült szövetekbe való beszűrődést. Ezenkívül az α-MSH proliferatív hatásáról számoltak be 7 napos tenyésztett asztrocitákban.

Az MC4R gén egynukleotidos polimorfizmusai (SNP-k) rs17782313 hatást mutattak ki a testtömeg-indexre (BMI) különböző populációkban; és a közelmúltban kimutatták, hogy közvetlen szerepe van a zsírtömeggel és az elhízással összefüggő (FTO) és az MC4R gén polimorfizmusai közötti kölcsönhatásban az emlőrák kialakulásában. Jelenleg azonban nem állnak rendelkezésre adatok az MC4R gén polimorfizmusairól és gliómáiról, illetve ezek kapcsolatáról a sugárterápiával/kemoterápiával antiangiogén gyógyszerekkel vagy anélkül.

Tekintettel az MC4R és a gyulladáscsökkentő aktivitás, a neuroprotekció, az idegi őssejt/progenitor sejt proliferáció indukciója agyi hypoxiában és az asztrocita apoptózis megelőzése közötti összefüggésre, a tanulmány célja az MC4R SNP-k lehetséges prognosztikai/prediktív szerepének retrospektív értékelése. glioblasztóma terápiában. Hipotézisünk szerint ezeknek az SNP-knek közvetlen szerepük lehet a sugárterápia, kemoterápia és antiangiogén gyógyszerek glioblasztómára kifejtett terápiás hatásainak modulálásában, és a beteg agyára gyakorolt ​​hatásukon keresztül befolyásolhatják a betegség prognózisát.