Evaluación retrospectiva de los polimorfismos del receptor 4 de melanocortina en pacientes con GBM tratados con radioquimioterapia (GLIOMELA)

El glioma es el tumor cerebral primario maligno más frecuente y sigue siendo una enfermedad letal con un pronóstico sombrío. El glioblastoma (GBM) representa aproximadamente el 50% de todos los gliomas y, entre estos tumores, son los más malignos. Los GBM se caracterizan por una mayor densidad celular y por la amplia existencia de atipia, células mitóticas, necrosis pseudopalisading y proliferaciones microvasculares. Las células de origen del glioma aún no están definidas, pero las células diana más supuestas incluyen astrocitos, células madre neurales y células precursoras de oligodendrocitos. A pesar de los avances terapéuticos registrados en la última década, el tratamiento de GBM sigue siendo difícil y hoy en día no hay tratamientos disponibles que tengan un intento curativo. Por lo tanto, el tratamiento de pacientes con gliomas malignos sigue siendo paliativo. El estándar actual de atención para pacientes con GBM recién diagnosticado fue establecido en 2005 por Stupp et al luego del ensayo fundamental realizado por la Organización Europea para la Investigación y el Tratamiento del Cáncer / Grupo de Ensayos Clínicos del Instituto Nacional del Cáncer de Canadá. Los resultados finales de ese ensayo aleatorizado de fase III para pacientes con GBM nuevo revelaron que la supervivencia de los pacientes que recibieron temozolomida con radioterapia para GBM es superior a la radioterapia sola en todos los subgrupos de pronóstico clínico. Por el contrario, el tratamiento del GBM recurrente aún es controvertido y continúa siendo un objetivo en movimiento a medida que los nuevos principios terapéuticos enriquecen los estándares de atención para la enfermedad recién diagnosticada. Después de la terapia inicial, las tasas de recurrencia siguen siendo altas (≈90 %) y la mediana de supervivencia general (SG) es de 15 a 18 meses en poblaciones de ensayos clínicos, y menos del 10 % de los pacientes sobreviven a los 5 años.

Las melanocortinas son péptidos con actividad antiinflamatoria y neuroprotectora bien reconocida. De los cinco receptores de melanocortina (MCR) conocidos, solo el subtipo 4 está presente en los astrocitos. El receptor de melanocortina 4 (MC4R) se expresa predominantemente en el cerebro, aunque también se detectó en tejido adiposo, en melanocitos de piel humana. Se ha demostrado que MC4R media los efectos de la melanocortina en la homeostasis energética, la reproducción, la inflamación y la neuroprotección y, recientemente, modula las funciones de los astrocitos. La vía de señalización para MC4R implica la activación de la adenilato ciclasa mediada por la proteína G y el aumento de la producción de cAMP; en los astrocitos también implica cAMP-proteína quinasa A (PKA)-elemento de respuesta de cAMP que se une a la proteína y la activación de la quinasa regulada por señal extracelular de la proteína quinasa activada por mitógenos -1/2. Un estudio reciente mostró que la hormona estimulante de melanocitos (MSH) induce la neurogénesis en el hipocampo de los animales después de una isquemia global y este efecto está mediado por MC4R. En un modelo animal de isquemia cerebral focal, el tratamiento tardío con α-MSH o el tratamiento con afamelanotida pero no con el agonista del receptor 3 de melanocortina redujo la muerte neuronal. Esta protección se correlacionó con la disminución del factor de necrosis tumoral-α y la producción de NO, y la disminución de la expresión de la activación proapoptótica de Bax y caspasa-3, y también con el aumento de los niveles séricos de interleucina-10 y la expresión de Bcl2 inducida por afamelanotida. En la isquemia cerebral, la neuroprotección por afamelanotida también implica la activación de MC4R y la regulación positiva de Bcl2.

Recientemente, en la isquemia cerebral experimental, el tratamiento con melanocortinas que actúan en los receptores de melanocortina 4 induce la proliferación de células madre/progenitoras neurales al activar la vía de señalización canónica Wnt-3A/β-catenina y Shh. Caruso et al. demostraron que la activación de MC4R por α-MSH protege a los astrocitos de la apoptosis. Las melanocortinas previenen la muerte de los astrocitos al disminuir la actividad de la caspasa-3 y la expresión de Bax y al aumentar la expresión de Bcl2. Como las melanocortinas aumentan la supervivencia de los astrocitos, esto puede contribuir a sus efectos neuroprotectores. Además, la acción antiinflamatoria de α-MSH, un agonista de MCR, reduce la secreción de mediadores como citoquinas, NO y prostaglandinas y altera la activación e infiltración de leucocitos en los tejidos dañados. Además, se informaron efectos proliferativos de α-MSH en astrocitos cultivados de 7 días.

Los polimorfismos de nucleótido único (SNP) rs17782313 del gen MC4R han mostrado un efecto sobre el índice de masa corporal (IMC) en diferentes poblaciones; y recientemente se ha demostrado un papel directo en la interacción entre los polimorfismos del gen MC4R y la masa grasa asociada a la obesidad (FTO) en el desarrollo del cáncer de mama. Sin embargo, actualmente no hay datos disponibles sobre los polimorfismos del gen MC4R y los gliomas o su relación con la radioterapia/quimioterapia con o sin fármacos antiangiogénicos.

Dada la asociación entre MC4R con actividad antiinflamatoria, neuroprotección, inducción de proliferación de células madre/progenitoras neurales en hipoxia cerebral y prevención de la apoptosis de astrocitos, el objetivo de este estudio es evaluar, retrospectivamente, el posible papel pronóstico/predictivo de los SNP de MC4R. en terapia de glioblastoma. Nuestra hipótesis es que estos SNP podrían tener un papel directo en la modulación de los efectos terapéuticos de la radioterapia, la quimioterapia y los fármacos antiangiogénicos en el glioblastoma y podrían influir en el pronóstico de la enfermedad a través de su efecto en el cerebro del paciente.