Retrospektywna ocena polimorfizmów receptora melanokortyny 4 u pacjentów z GBM leczonych radiochemioterapią (GLIOMELA)

Glejak jest najczęstszym pierwotnym nowotworem złośliwym mózgu i pozostaje chorobą śmiertelną o złym rokowaniu. Glioblastoma (GBM) stanowi około 50% wszystkich glejaków i spośród tych nowotworów jest najbardziej złośliwy. GBM charakteryzują się wyższą gęstością komórkową i obfitym istnieniem atypii, komórek mitotycznych, martwicy pseudopalisady i proliferacji mikronaczyniowych. Komórki pochodzenia glejaka są nadal nieokreślone, ale najbardziej przypuszczalne komórki docelowe obejmują astrocyty, nerwowe komórki macierzyste i komórki prekursorowe oligodendrocytów. Pomimo postępu terapeutycznego odnotowanego w ciągu ostatniej dekady, leczenie GBM pozostaje trudne i obecnie żadne dostępne metody leczenia nie mają próby wyleczenia. Dlatego leczenie pacjentów z glejakami złośliwymi nadal ma charakter paliatywny. Obecny standard opieki nad pacjentami z nowo rozpoznanym GBM został ustalony w 2005 roku przez Stuppa i wsp. po kluczowym badaniu przeprowadzonym przez Europejską Organizację Badań i Leczenia Raka/National Cancer Institute of Canada Clinical Trials Group. Ostateczne wyniki tego randomizowanego badania III fazy u pacjentów z nowo rozpoznanym GBM ujawniły, że przeżycie pacjentów, którzy otrzymywali temozolomid z radioterapią z powodu GBM, jest lepsze niż sama radioterapia we wszystkich podgrupach prognostycznych klinicznych. Wręcz przeciwnie, leczenie nawracającego GBM wciąż budzi kontrowersje i pozostaje ruchomym celem, ponieważ nowe zasady terapeutyczne wzbogacają standardy opieki nad nowo rozpoznaną chorobą. Po wstępnym leczeniu częstość nawrotów pozostaje wysoka (≈90%), a mediana przeżycia całkowitego (OS) wynosi 15-18 miesięcy w populacjach objętych badaniami klinicznymi, a mniej niż 10% pacjentów przeżywa 5 lat.

Melanokortyny to peptydy o dobrze poznanym działaniu przeciwzapalnym i neuroprotekcyjnym. Z pięciu znanych receptorów melanokortyny (MCR) tylko podtyp 4 jest obecny w astrocytach. Receptor melanokortyny 4 (MC4R) ulega ekspresji głównie w mózgu, chociaż wykryto go również w tkance tłuszczowej, w melanocytach ludzkiej skóry. Wykazano, że MC4R pośredniczy w wpływie melanokortyny na homeostazę energetyczną, reprodukcję, stany zapalne i neuroprotekcję, a ostatnio moduluje funkcje astrocytów. Szlak sygnałowy dla MC4R obejmuje aktywację cyklazy adenylanowej za pośrednictwem białka G i zwiększoną produkcję cAMP; w astrocytach obejmuje również białko wiążące element odpowiedzi cAMP-kinaza białkowa A (PKA)-cAMP i kinazę białkową aktywowaną mitogenem, kinazę -1/2 regulowaną sygnałem zewnątrzkomórkowym. Niedawne badanie wykazało, że hormon stymulujący melanocyty (MSH) indukuje neurogenezę w hipokampie zwierząt po globalnym niedokrwieniu, a efekt ten odbywa się za pośrednictwem MC4R. W zwierzęcym modelu ogniskowego niedokrwienia mózgu opóźnione leczenie α-MSH lub leczenie afamelanotydem, ale nie agonistą receptora melanokortyny 3, zmniejszało śmierć neuronów. Ta ochrona korelowała ze zmniejszoną produkcją czynnika martwicy nowotworu-α i NO oraz zmniejszoną ekspresją proapoptotycznej aktywacji Bax i kaspazy-3, a także ze zwiększonymi poziomami ekspresji interleukiny-10 i Bcl2 w surowicy indukowanymi przez afamelanotyd. W niedokrwieniu mózgu neuroprotekcja przez afamelanotyd obejmuje również aktywację regulacji w górę MC4R i Bcl2.

Ostatnio, w eksperymentalnym niedokrwieniu mózgu, leczenie melanokortynami działającymi na receptory melanokortyny 4 indukuje proliferację nerwowych komórek pnia/progenitorowych poprzez wyzwalanie kanonicznego szlaku sygnałowego Wnt-3A/β-katenina i Shh. Caruso i in. wykazali, że aktywacja MC4R przez α-MSH chroni astrocyty przed apoptozą. Melanokortyny zapobiegają śmierci astrocytów, zmniejszając aktywność kaspazy-3 i ekspresję Bax oraz zwiększając ekspresję Bcl2. Ponieważ melanokortyny zwiększają przeżywalność astrocytów, może to przyczynić się do ich działania neuroprotekcyjnego. Ponadto przeciwzapalne działanie α-MSH, agonisty MCR, zmniejsza wydzielanie mediatorów, takich jak cytokiny, NO i prostaglandyny oraz upośledza aktywację i naciekanie leukocytów do uszkodzonych tkanek. Co więcej, efekty proliferacyjne α-MSH odnotowano w 7-dniowych hodowanych astrocytach.

Polimorfizmy pojedynczego nukleotydu (SNP) rs17782313 genu MC4R wykazały wpływ na wskaźnik masy ciała (BMI) w różnych populacjach; a ostatnio wykazano bezpośrednią rolę w interakcji między polimorfizmami genu Fat Mass and Obesity Associated (FTO) i MC4R w rozwoju raka piersi. Jednak obecnie nie ma dostępnych danych na temat polimorfizmów genu MC4R i glejaków ani ich związku z radioterapią/chemioterapią z lekami antyangiogennymi lub bez nich.

Biorąc pod uwagę związek między MC4R z działaniem przeciwzapalnym, neuroprotekcją, indukcją proliferacji nerwowych komórek macierzystych / progenitorowych w niedotlenieniu mózgu i zapobieganiem apoptozie astrocytów, celem tego badania jest retrospektywna ocena możliwej prognostycznej / predykcyjnej roli SNP MC4R w sprawie terapii glejaka wielopostaciowego. Naszą hipotezą jest, że te SNP mogą odgrywać bezpośrednią rolę w modulowaniu efektów terapeutycznych radioterapii, chemioterapii i leków antyangiogennych na glejaka wielopostaciowego oraz mogą wpływać na rokowanie choroby poprzez wpływ na mózg pacjenta.