Retrospektiv evaluering av melanokortinreseptor 4-polymorfismer hos pasienter med GBM behandlet med radiokjemoterapi (GLIOMELA)

Gliom er den hyppigste ondartede primære hjernesvulsten og er fortsatt en dødelig sykdom med en dyster prognose. Glioblastom (GBM) utgjør omtrent 50 % av alle gliomer, og blant disse svulstene er de mest ondartede. GBM er preget av en høyere cellulær tetthet og av den rikelige eksistensen av atypi, mitotiske celler, pseudopaliserende nekrose og mikrovaskulære proliferasjoner. Opprinnelsescellene til gliom er fortsatt udefinerte, men de mest antatte målcellene inkluderer astrocytter, nevrale stamceller og oligodendrocytt-forløperceller. Til tross for terapeutiske fremskritt registrert i løpet av det siste tiåret, er behandling av GBM fortsatt vanskelig, og i dag har ingen tilgjengelige behandlinger et kurativt forsøk. Derfor forblir behandlingen av pasienter med ondartede gliomer fortsatt palliativ. Den nåværende standarden for omsorg for pasienter med nylig diagnostisert GBM ble etablert i 2005 av Stupp et al etter den sentrale studien av European Organization for the Research and Treatment of Cancer/National Cancer Institute of Canada Clinical Trials Group. De endelige resultatene av den randomiserte fase III-studien for pasienter med nylig GBM avslørte at overlevelsen av pasienter som fikk temozolomid med strålebehandling for GBM er overlegen strålebehandling alene på tvers av alle kliniske prognostiske undergrupper. Tvert imot er behandlingen av tilbakevendende GBM fortsatt kontrovers og fortsetter å være et bevegelig mål ettersom nye terapeutiske prinsipper beriker standardene for omsorg for nylig diagnostisert sykdom. Etter forhåndsbehandling forblir tilbakefallsraten høy (≈90 %) og median total overlevelse (OS) er 15-18 måneder i kliniske forsøkspopulasjoner, og mindre enn 10 % av pasientene er i live etter 5 år.

Melanokortiner er peptider med godt anerkjent antiinflammatorisk og nevrobeskyttende aktivitet. Av de fem kjente melanokortinreseptorene (MCRs), er bare subtype 4 til stede i astrocytter. Melanokortinreseptor 4 (MC4R) uttrykkes hovedsakelig i hjernen, selv om den også ble påvist i fettvev, i humane hudmelanocytter. MC4R har vist seg å mediere melanokortin-effekter på energihomeostase, reproduksjon, betennelse og nevrobeskyttelse, og nylig å modulere astrocyttfunksjoner. Signalveien for MC4R involverer G-protein-mediert aktivering av adenylatcyklase og økt cAMP-produksjon; i astrocytter involverer det også cAMP-proteinkinase A (PKA)-cAMP-responselementbindende protein og mitogenaktivert proteinkinase ekstracellulær signalregulert kinase -1/2 aktivering. En fersk studie viste at melanocyttstimulerende hormon (MSH) induserer neurogenese i hippocampus til dyr etter global iskemi, og denne effekten er mediert av MC4R. I en dyremodell av fokal cerebral iskemi, reduserte forsinket behandling med α-MSH eller behandling med afamelanotid, men ikke med melanokortinreseptor 3-agonisten, nevrondød. Denne beskyttelsen korrelerte med redusert tumornekrosefaktor-a- og NO-produksjon, og redusert ekspresjon av pro-apoptotisk Bax- og caspase-3-aktivering, og også med økte serumnivåer av interleukin-10 og Bcl2-ekspresjon indusert av afamelanotid. Ved cerebral iskemi involverer nevrobeskyttelse av Afamelanotid også aktivering av MC4R og Bcl2 oppregulering.

Nylig, i eksperimentell hjerneiskemi, induserer behandling med melanokortiner som virker på melanokortinreseptorer 4 proliferasjon av nevrale stamceller/progenitorceller ved å utløse den kanoniske Wnt-3A/β-catenin og Shh-signalveien. Caruso et al. demonstrerte at MC4R-aktivering av α-MSH beskytter astrocytter mot apoptose. Melanokortiner forhindrer astrocyttdød ved å redusere caspase-3-aktivitet og uttrykket av Bax og ved å øke uttrykket av Bcl2. Ettersom melanokortiner øker astrocyttenes overlevelse, kan dette bidra til deres nevrobeskyttende effekter. Dessuten reduserer den antiinflammatoriske virkningen til α-MSH, en MCR-agonist, sekresjonen av mediatorer som cytokiner, NO og prostaglandiner og svekker leukocyttaktivering og infiltrasjon i skadet vev. Videre ble proliferative effekter av α-MSH rapportert i 7 dager gamle dyrkede astrocytter.

Single Nucleotide Polymorphisms (SNPs) rs17782313 av MC4R-genet har vist en effekt på Body Mass Index (BMI) i forskjellige populasjoner; og en direkte rolle i interaksjonen mellom Fat Mass and Obesity Associated (FTO) og MC4R-genpolymorfismer i brystkreftutvikling er nylig blitt demonstrert. Imidlertid er ingen data tilgjengelig for MC4R-genpolymorfismer og gliomer eller deres forhold til strålebehandling/kjemoterapi med eller uten antiangiogene legemidler.

Gitt assosiasjonen mellom MC4R med antiinflammatorisk aktivitet, nevrobeskyttelse, induksjon av proliferasjon av nevrale stamceller/progenitorceller i hjernehypoksi, og forebygging av astrocyttapoptose, er målet med denne studien å evaluere, retrospektivt, den mulige prognostiske/prediktive rollen til MC4R SNPs. på glioblastombehandling. Vår hypotese er at disse SNP-ene kan ha en direkte rolle i moduleringen av de terapeutiske effektene av strålebehandling, kjemoterapi og antiangiogene legemidler på glioblastom, og de kan påvirke prognosen for sykdommen gjennom deres effekt på pasientens hjerne.