Avaliação Retrospectiva de Polimorfismos do Receptor 4 da Melanocortina em Pacientes com GBM Tratados com Radioquimioterapia (GLIOMELA)

O glioma é o tumor cerebral primário maligno mais frequente e continua sendo uma doença letal com prognóstico sombrio. O glioblastoma (GBM) representa aproximadamente 50% de todos os gliomas e, dentre esses tumores, são os mais malignos. Os GBM são caracterizados por maior densidade celular e pela ampla existência de atipias, células mitóticas, necrose pseudopaliçada e proliferações microvasculares. As células de origem do glioma ainda são indefinidas, mas as células-alvo mais putativas incluem astrócitos, células-tronco neurais e células precursoras de oligodendrócitos. Apesar dos avanços terapêuticos registados na última década, o tratamento do GBM continua difícil e atualmente não existem tratamentos disponíveis com uma tentativa curativa. Portanto, o tratamento de pacientes com gliomas malignos ainda permanece paliativo. O padrão atual de tratamento para pacientes com GBM recém-diagnosticado foi estabelecido em 2005 por Stupp et al após o ensaio principal da Organização Europeia para a Pesquisa e Tratamento do Câncer/Instituto Nacional do Câncer do Canadá Grupo de Ensaios Clínicos. Os resultados finais desse estudo randomizado de fase III para pacientes com GBM recente revelaram que a sobrevida de pacientes que receberam temozolomida com radioterapia para GBM é superior à radioterapia isolada em todos os subgrupos de prognóstico clínico. Pelo contrário, o tratamento do GBM recorrente ainda é controverso e continua a ser um alvo em movimento, à medida que novos princípios terapêuticos enriquecem os padrões de tratamento para doenças recém-diagnosticadas. Após a terapia inicial, as taxas de recorrência permanecem altas (≈90%) e a sobrevida global mediana (OS) é de 15 a 18 meses em populações de ensaios clínicos, e menos de 10% dos pacientes estão vivos em 5 anos.

As melanocortinas são peptídeos com reconhecida atividade anti-inflamatória e neuroprotetora. Dos cinco receptores de melanocortina conhecidos (MCRs), apenas o subtipo 4 está presente nos astrócitos. O receptor de melanocortina 4 (MC4R) é expresso predominantemente no cérebro, embora também tenha sido detectado no tecido adiposo, em melanócitos da pele humana. O MC4R demonstrou mediar os efeitos da melanocortina na homeostase energética, reprodução, inflamação e neuroproteção e, recentemente, modular as funções dos astrócitos. A via de sinalização para MC4R envolve a ativação da adenilato ciclase mediada pela proteína G e aumento da produção de cAMP; em astrócitos também envolve cAMP-proteína quinase A (PKA)-proteína de ligação do elemento de resposta cAMP e proteína quinase ativada por mitógeno ativação de quinase regulada por sinal extracelular -1/2. Um estudo recente mostrou que o hormônio estimulante de melanócitos (MSH) induz a neurogênese no hipocampo de animais após isquemia global e esse efeito é mediado pelo MC4R. Em um modelo animal de isquemia cerebral focal, o tratamento tardio com α-MSH ou tratamento com Afamelanotide, mas não com o agonista do receptor 3 da melanocortina, reduziu a morte neuronal. Essa proteção correlacionou-se com a diminuição da produção de fator de necrose tumoral-α e NO, e diminuição da expressão de Bax pró-apoptótico e ativação de caspase-3, e também com níveis séricos aumentados de expressão de interleucina-10 e Bcl2 induzida por Afamelanotide. Na isquemia cerebral, a neuroproteção por Afamelanotide também envolve a ativação de MC4R e regulação positiva de Bcl2.

Recentemente, em isquemia cerebral experimental, o tratamento com melanocortinas atuando nos receptores de melanocortina 4 induz a proliferação de células-tronco neurais/progenitoras por meio do desencadeamento da via de sinalização canônica Wnt-3A/β-catenina e Shh. Caruso et ai. demonstraram que a ativação do MC4R por α-MSH protege os astrócitos da apoptose. As melanocortinas previnem a morte dos astrócitos diminuindo a atividade da caspase-3 e a expressão de Bax e aumentando a expressão de Bcl2. Como as melanocortinas aumentam a sobrevivência dos astrócitos, isso pode contribuir para seus efeitos neuroprotetores. Além disso, a ação antiinflamatória do α-MSH, um agonista do MCR, reduz a secreção de mediadores como citocinas, NO e prostaglandinas e prejudica a ativação e infiltração de leucócitos nos tecidos danificados. Além disso, efeitos proliferativos de α-MSH foram relatados em astrócitos cultivados com 7 dias de idade.

Os polimorfismos de nucleotídeo único (SNPs) rs17782313 do gene MC4R mostraram um efeito no Índice de Massa Corporal (IMC) em diferentes populações; e foi recentemente demonstrado um papel direto na interação entre massa gorda e obesidade associada (FTO) e polimorfismos do gene MC4R no desenvolvimento do câncer de mama. No entanto, atualmente não há dados disponíveis sobre polimorfismos e gliomas do gene MC4R ou sua relação com radioterapia/quimioterapia com ou sem drogas antiangiogênicas.

Dada a associação entre MC4R com atividade antiinflamatória, neuroproteção, indução da proliferação de células-tronco/progenitoras neurais na hipóxia cerebral e prevenção da apoptose de astrócitos, o objetivo deste estudo é avaliar, retrospectivamente, o possível papel prognóstico/preditivo dos SNPs MC4R na terapia de glioblastoma. Nossa hipótese é que esses SNPs poderiam ter um papel direto na modulação dos efeitos terapêuticos da radioterapia, quimioterapia e drogas antiangiogênicas no glioblastoma e poderiam influenciar o prognóstico da doença através de seu efeito no cérebro do paciente.