Retrospektive Bewertung von Melanocortin-Rezeptor-4-Polymorphismen bei Patienten mit GBM, die mit Radiochemotherapie behandelt wurden (GLIOMELA)

Das Gliom ist der häufigste bösartige primäre Hirntumor und bleibt eine tödliche Krankheit mit düsterer Prognose. Das Glioblastom (GBM) macht etwa 50 % aller Gliome aus und ist unter diesen Tumoren am bösartigsten. GBM sind durch eine höhere Zelldichte und durch das reichliche Vorhandensein von Atypien, mitotischen Zellen, pseudopalisadierender Nekrose und mikrovaskulären Proliferationen gekennzeichnet. Die Ursprungszellen des Glioms sind noch nicht definiert, aber die mutmaßlichsten Zielzellen umfassen Astrozyten, neurale Stammzellen und Oligodendrozyten-Vorläuferzellen. Trotz therapeutischer Fortschritte, die in den letzten zehn Jahren verzeichnet wurden, bleibt die Behandlung von GBM schwierig, und heutzutage gibt es keine verfügbaren Behandlungen, die einen heilenden Versuch machen. Daher bleibt die Behandlung von Patienten mit malignen Gliomen weiterhin palliativ. Der derzeitige Behandlungsstandard für Patienten mit neu diagnostiziertem GBM wurde 2005 von Stupp et al. im Anschluss an die zulassungsrelevante Studie der European Organization for the Research and Treatment of Cancer/National Cancer Institute of Canada Clinical Trials Group festgelegt. Die endgültigen Ergebnisse dieser randomisierten Phase-III-Studie für Patienten mit neu aufgetretenem GBM zeigten, dass das Überleben von Patienten, die Temozolomid mit Strahlentherapie gegen GBM erhielten, in allen klinisch-prognostischen Untergruppen der Strahlentherapie allein überlegen war. Im Gegenteil, die Behandlung von rezidivierendem GBM ist immer noch umstritten und weiterhin ein sich bewegendes Ziel, da neue therapeutische Prinzipien die Behandlungsstandards für neu diagnostizierte Krankheiten bereichern. Nach der Upfront-Therapie bleiben die Rezidivraten hoch (≈90 %) und das mediane Gesamtüberleben (OS) beträgt 15–18 Monate in klinischen Studienpopulationen, und weniger als 10 % der Patienten leben nach 5 Jahren.

Melanocortine sind Peptide mit anerkannter entzündungshemmender und neuroprotektiver Aktivität. Von den fünf bekannten Melanocortin-Rezeptoren (MCRs) ist in Astrozyten nur Subtyp 4 vorhanden. Melanocortin-Rezeptor 4 (MC4R) wird überwiegend im Gehirn exprimiert, obwohl er auch im Fettgewebe, in Melanozyten der menschlichen Haut nachgewiesen wurde. Es wurde gezeigt, dass MC4R Melanocortin-Effekte auf die Energiehomöostase, Reproduktion, Entzündung und Neuroprotektion vermittelt und kürzlich Astrozytenfunktionen moduliert. Der Signalweg für MC4R umfasst die G-Protein-vermittelte Aktivierung der Adenylatcyclase und eine erhöhte cAMP-Produktion; in Astrozyten beinhaltet es auch cAMP-Proteinkinase A (PKA)-cAMP-Response-Element-Bindungsprotein und Mitogen-aktivierte Proteinkinase-extrazelluläre Signal-regulierte Kinase-1/2-Aktivierung. Eine kürzlich durchgeführte Studie zeigte, dass das melanozytenstimulierende Hormon (MSH) nach einer globalen Ischämie eine Neurogenese im Hippocampus von Tieren induziert und diese Wirkung durch MC4R vermittelt wird. In einem Tiermodell für fokale zerebrale Ischämie reduzierte eine verzögerte Behandlung mit α-MSH oder eine Behandlung mit Afamelanotid, aber nicht mit dem Melanocortin-Rezeptor-3-Agonisten, den Neuronentod. Dieser Schutz korrelierte mit einer verringerten Produktion von Tumornekrosefaktor-α und NO und einer verringerten Expression von pro-apoptotischer Bax- und Caspase-3-Aktivierung sowie mit erhöhten Serumspiegeln von Interleukin-10 und Bcl2-Expression, die durch Afamelanotid induziert wurden. Bei zerebraler Ischämie umfasst die Neuroprotektion durch Afamelanotid auch die Aktivierung von MC4R und Bcl2-Hochregulierung.

Kürzlich induziert bei experimenteller Hirnischämie die Behandlung mit Melanocortinen, die an Melanocortinrezeptoren 4 wirken, die Proliferation neuraler Stamm-/Vorläuferzellen durch Auslösen des kanonischen Wnt-3A/β-Catenin- und Shh-Signalwegs. Carusoet al. zeigten, dass die MC4R-Aktivierung durch α-MSH Astrozyten vor Apoptose schützt. Melanocortine verhindern den Astrozytentod, indem sie die Caspase-3-Aktivität und die Expression von Bax verringern und die Expression von Bcl2 erhöhen. Da Melanocortine das Überleben von Astrozyten erhöhen, kann dies zu ihrer neuroprotektiven Wirkung beitragen. Darüber hinaus reduziert die entzündungshemmende Wirkung von α-MSH, einem MCR-Agonisten, die Sekretion von Mediatoren wie Cytokinen, NO und Prostaglandinen und beeinträchtigt die Leukozytenaktivierung und Infiltration in geschädigtes Gewebe. Darüber hinaus wurden proliferative Wirkungen von α-MSH in 7 Tage alten kultivierten Astrozyten berichtet.

Die Single Nucleotide Polymorphisms (SNPs) rs17782313 des MC4R-Gens haben eine Wirkung auf den Body Mass Index (BMI) in verschiedenen Populationen gezeigt; und eine direkte Rolle bei der Interaktion zwischen Fat Mass and Obesity Associated (FTO) und MC4R-Genpolymorphismen bei der Entwicklung von Brustkrebs wurde kürzlich nachgewiesen. Es sind jedoch derzeit keine Daten zu MC4R-Genpolymorphismen und Gliomen oder deren Zusammenhang mit Strahlentherapie/Chemotherapie mit oder ohne antiangiogenen Arzneimitteln verfügbar.

Angesichts der Assoziation zwischen MC4R mit entzündungshemmender Aktivität, Neuroprotektion, Induktion der Proliferation neuraler Stamm-/Vorläuferzellen bei Hirnhypoxie und Prävention von Astrozytenapoptose ist das Ziel dieser Studie, rückblickend die mögliche prognostische/prädiktive Rolle der MC4R-SNPs zu bewerten zur Glioblastomtherapie. Unsere Hypothese ist, dass diese SNPs eine direkte Rolle bei der Modulation der therapeutischen Wirkungen von Strahlentherapie, Chemotherapie und antiangiogenen Medikamenten auf das Glioblastom spielen könnten und dass sie die Prognose der Krankheit durch ihre Wirkung auf das Gehirn des Patienten beeinflussen könnten.