Retrospectieve evaluatie van melanocortinereceptor 4-polymorfismen bij patiënten met GBM behandeld met radiochemotherapie (GLIOMELA)

Glioom is de meest voorkomende kwaadaardige primaire hersentumor en blijft een dodelijke ziekte met een sombere prognose. Glioblastoom (GBM) vertegenwoordigt ongeveer 50% van alle glioom en van deze tumoren zijn ze de meest kwaadaardige. GBM worden gekenmerkt door een hogere celdichtheid en door de ruime aanwezigheid van atypie, mitotische cellen, pseudopalissadende necrose en microvasculaire proliferaties. De oorsprongscellen van glioom zijn nog steeds niet gedefinieerd, maar de meest vermeende doelcellen omvatten astrocyten, neurale stamcellen en oligodendrocytvoorlopercellen. Ondanks de therapeutische vooruitgang die de afgelopen tien jaar is geboekt, blijft de behandeling van GBM moeilijk en tegenwoordig hebben geen beschikbare behandelingen een curatieve poging. Daarom blijft de behandeling van patiënten met kwaadaardige gliomen nog steeds palliatief. De huidige zorgstandaard voor patiënten met nieuw gediagnosticeerde GBM werd in 2005 vastgesteld door Stupp et al na de cruciale studie door de European Organization for the Research and Treatment of Cancer/National Cancer Institute of Canada Clinical Trials Group. De uiteindelijke resultaten van die gerandomiseerde fase III-studie voor patiënten met nieuwe GBM onthulden dat de overleving van patiënten die temozolomide kregen met radiotherapie voor GBM superieur is aan alleen radiotherapie in alle klinische prognostische subgroepen. Integendeel, de behandeling van recidiverende GBM is nog steeds controversieel en blijft een bewegend doelwit, aangezien nieuwe therapeutische principes de zorgstandaarden voor nieuw gediagnosticeerde ziekten verrijken. Na voorafgaande therapie blijven de recidiefpercentages hoog (≈90%) en de mediane totale overleving (OS) is 15-18 maanden in klinische onderzoekspopulaties, en minder dan 10% van de patiënten is na 5 jaar nog in leven.

Melanocortines zijn peptiden met algemeen erkende ontstekingsremmende en neuroprotectieve werking. Van de vijf bekende melanocortinereceptoren (MCR's) is alleen subtype 4 aanwezig in astrocyten. Melanocortinereceptor 4 (MC4R) komt voornamelijk tot expressie in de hersenen, hoewel het ook werd gedetecteerd in vetweefsel, in melanocyten van de menselijke huid. Van MC4R is aangetoond dat het melanocortine-effecten op energiehomeostase, voortplanting, ontsteking en neuroprotectie medieert en, recentelijk, astrocytenfuncties moduleert. De signaalroute voor MC4R omvat door G-eiwit gemedieerde activering van adenylaatcyclase en verhoogde cAMP-productie; in astrocyten omvat het ook cAMP-proteïnekinase A (PKA)-cAMP-responselement-bindend eiwit en mitogeen-geactiveerde proteïnekinase extracellulaire signaalgereguleerde kinase-1/2-activering. Een recente studie toonde aan dat melanocytstimulerend hormoon (MSH) neurogenese in de hippocampus van dieren induceert na globale ischemie en dit effect wordt gemedieerd door MC4R. In een diermodel van focale cerebrale ischemie verminderde een uitgestelde behandeling met α-MSH of behandeling met Afamelanotide maar niet met de melanocortinereceptor-3-agonist de dood van neuronen. Deze bescherming correleerde met verminderde tumornecrosefactor-α- en NO-productie, en verminderde expressie van pro-apoptotische Bax- en caspase-3-activering, en ook met verhoogde serumspiegels van interleukine-10 en Bcl2-expressie geïnduceerd door Afamelanotide. Bij cerebrale ischemie omvat neuroprotectie door Afamelanotide ook activering van MC4R- en Bcl2-upregulatie .

Onlangs veroorzaakte behandeling met melanocortines die werken op melanocortinereceptoren 4 bij experimentele hersenischemie proliferatie van neurale stamcellen / voorlopercellen door de canonieke Wnt-3A / β-catenine- en Shh-signaalroute te activeren. Caruso et al. toonde aan dat MC4R-activering door α-MSH astrocyten beschermt tegen apoptose. Melanocortines voorkomen de dood van astrocyten door de caspase-3-activiteit en de expressie van Bax te verminderen en door de expressie van Bcl2 te verhogen. Aangezien melanocortines de overleving van astrocyten verhogen, kan dit bijdragen aan hun neuroprotectieve effecten. Bovendien vermindert de ontstekingsremmende werking van α-MSH, een MCR-agonist, de uitscheiding van mediatoren zoals cytokines, NO en prostaglandinen en verhindert het de activering van leukocyten en de infiltratie in beschadigd weefsel. Bovendien werden proliferatieve effecten van α-MSH gerapporteerd in 7 dagen oude gekweekte astrocyten.

De Single Nucleotide Polymorphisms (SNP's) rs17782313 van het MC4R-gen hebben een effect aangetoond op de Body Mass Index (BMI) in verschillende populaties; en een directe rol in de interactie tussen Fat Mass and Obesity Associated (FTO) en MC4R-genpolymorfismen bij de ontwikkeling van borstkanker is onlangs aangetoond. Er zijn momenteel echter geen gegevens beschikbaar over MC4R-genpolymorfismen en gliomen of hun relatie met radiotherapie/chemotherapie met of zonder antiangiogene geneesmiddelen.

Gezien de associatie tussen MC4R met ontstekingsremmende activiteit, neuroprotectie, inductie van proliferatie van neurale stamcellen/voorlopercellen bij hersenhypoxie en preventie van astrocytenapoptose, is het doel van deze studie om achteraf de mogelijke prognostische/voorspellende rol van de MC4R SNP's te evalueren. op glioblastoomtherapie. Onze hypothese is dat deze SNP's een directe rol zouden kunnen spelen in de modulatie van de therapeutische effecten van radiotherapie, chemotherapie en antiangiogene geneesmiddelen op glioblastoom en dat ze de prognose van de ziekte zouden kunnen beïnvloeden door hun effect op de hersenen van de patiënt.