Melanokortiinireseptorin 4 polymorfismien retrospektiivinen arviointi potilailla, joilla on radiokemoterapialla hoidettu GBM (GLIOMELA)

Gliooma on yleisin pahanlaatuinen primaarinen aivokasvain, ja se on edelleen tappava sairaus, jonka ennuste on huono. Glioblastooma (GBM) muodostaa noin 50 % kaikista glioomista, ja näistä kasvaimista ne ovat pahanlaatuisimpia. GBM:ille on ominaista suurempi solutiheys ja runsaasti atypiaa, mitoottisia soluja, pseudopalisoivaa nekroosia ja mikrovaskulaarisia proliferaatioita. Gliooman alkuperäsolut ovat vielä määrittelemättömiä, mutta oletettuimpia kohdesoluja ovat astrosyytit, hermoston kantasolut ja oligodendrosyyttien esiastesolut. Huolimatta viime vuosikymmenen aikana saavutetusta terapeuttisesta edistyksestä GBM:n hoito on edelleen vaikeaa, eikä saatavilla olevilla hoidoilla ole nykyään parantavaa yritystä. Siksi pahanlaatuisia glioomia sairastavien potilaiden hoito on edelleen palliatiivista. Stupp et al vahvistivat äskettäin diagnosoidun GBM-potilaiden nykyisen hoitostandardin vuonna 2005 Euroopan syöväntutkimus- ja hoitojärjestön / Kanadan kansallisen syöpäinstituutin kliinisen tutkimusryhmän tekemän keskeisen tutkimuksen jälkeen. Tuon äskettäin GBM-potilailla tehdyn satunnaistetun vaiheen III tutkimuksen lopulliset tulokset paljastivat, että temotsolomidia ja sädehoitoa GBM:ään saaneiden potilaiden eloonjääminen on parempi kuin pelkkä sädehoito kaikissa kliinisissä prognostisissa alaryhmissä. Päinvastoin, toistuvan GBM:n hoito on edelleen kiistanalainen, ja se on edelleen liikkuva kohde, kun uudet terapeuttiset periaatteet rikastavat äskettäin diagnosoitujen sairauksien hoitostandardeja. Aloitushoidon jälkeen uusiutumisaste on edelleen korkea (≈90 %) ja kokonaiseloonjäämisajan mediaani (OS) on 15–18 kuukautta kliinisissä tutkimuksissa, ja alle 10 % potilaista on elossa 5 vuoden iässä.

Melanokortiinit ovat peptidejä, joilla on hyvin tunnustettu anti-inflammatorinen ja hermostoa suojaava vaikutus. Viidestä tunnetusta melanokortiinireseptorista (MCR) vain alatyyppi 4 on läsnä astrosyyteissä. Melanokortiinireseptori 4 (MC4R) ilmentyy pääasiassa aivoissa, vaikka sitä havaittiin myös rasvakudoksessa, ihmisen ihon melanosyyteissä. MC4R:n on osoitettu välittävän melanokortiinin vaikutuksia energian homeostaasiin, lisääntymiseen, tulehdukseen ja hermosolujen suojaamiseen ja viime aikoina moduloivan astrosyyttien toimintoja. MC4R:n signalointireitti sisältää G-proteiinin välittämän adenylaattisyklaasin aktivoinnin ja lisääntyneen cAMP-tuotannon; astrosyyteissä se sisältää myös cAMP-proteiinikinaasi A (PKA)-cAMP-vasteelementtiä sitovan proteiinin ja mitogeenin aktivoiman proteiinikinaasin ekstrasellulaarisen signaalin säätelemän kinaasi-1/2-aktivoinnin. Tuore tutkimus osoitti, että melanosyyttejä stimuloiva hormoni (MSH) indusoi neurogeneesiä eläinten hippokampuksessa globaalin iskemian jälkeen, ja tämä vaikutus on MC4R:n välittämä. Fokaalisen aivoiskemian eläinmallissa viivästynyt hoito α-MSH:lla tai hoito Afamelanotidilla mutta ei melanokortiinireseptorin 3 agonistilla vähensi hermosolujen kuolemaa. Tämä suoja korreloi vähentyneen tuumorinekroositekijä-a- ja NO-tuotannon sekä pro-apoptoottisen Bax- ja kaspaasi-3-aktivaation vähentyneen ilmentymisen kanssa sekä myös Afamelanotidin indusoimien interleukiini-10- ja Bcl2-ilmentymisen lisääntyneiden seerumitasojen kanssa. Aivoiskemiassa Afamelanotidin hermosolujen suojaus sisältää myös MC4R:n ja Bcl2:n lisääntymisen aktivoitumisen.

Äskettäin kokeellisessa aivoiskemiassa hoito melanokortiineilla, jotka vaikuttavat melanokortiinireseptoreihin 4, indusoi hermosolujen kanta-/progenitorisolujen lisääntymistä laukaisemalla kanonisen Wnt-3A/β-kateniinin ja Shh-signalointireitin. Caruso et ai. osoitti, että MC4R-aktivaatio a-MSH:lla suojaa astrosyyttejä apoptoosilta. Melanokortiinit estävät astrosyyttien kuolemaa vähentämällä kaspaasi-3:n aktiivisuutta ja Baxin ilmentymistä sekä lisäämällä Bcl2:n ilmentymistä. Koska melanokortiinit lisäävät astrosyyttien eloonjäämistä, tämä voi edistää niiden hermostoa suojaavia vaikutuksia. Lisäksi α-MSH:n, MCR-agonistin, anti-inflammatorinen vaikutus vähentää välittäjien, kuten sytokiinien, NO:n ja prostaglandiinien, eritystä ja heikentää leukosyyttien aktivaatiota ja infiltraatiota vaurioituneisiin kudoksiin. Lisäksi a-MSH:n proliferatiivisia vaikutuksia raportoitiin 7 päivän ikäisissä viljellyissä astrosyyteissä.

MC4R-geenin yhden nukleotidin polymorfismit (SNP:t) rs17782313 ovat osoittaneet vaikutuksen kehon massaindeksiin (BMI) eri populaatioissa; ja suora rooli rasvamassaan ja liikalihavuuteen liittyvien (FTO) ja MC4R-geenipolymorfismien välisessä vuorovaikutuksessa rintasyövän kehityksessä on äskettäin osoitettu. Tällä hetkellä ei kuitenkaan ole saatavilla tietoja MC4R-geenin polymorfismista ja glioomista tai niiden suhteesta sädehoitoon/kemoterapiaan antiangiogeenisten lääkkeiden kanssa tai ilman niitä.

Ottaen huomioon MC4R:n ja anti-inflammatorisen vaikutuksen, hermosolujen suojauksen, hermoston kanta-/esisoluproliferaation induktion aivojen hypoksiassa ja astrosyyttien apoptoosin ehkäisyn välisen yhteyden, tämän tutkimuksen tavoitteena on arvioida takautuvasti MC4R:n SNP:iden mahdollista prognostista/ennustavaa roolia. glioblastooman hoidossa. Hypoteesimme on, että näillä SNP:illä voi olla suora rooli sädehoidon, kemoterapian ja antiangiogeenisten lääkkeiden terapeuttisten vaikutusten moduloinnissa glioblastoomaan ja ne voivat vaikuttaa sairauden ennusteeseen vaikuttamalla potilaan aivoihin.