Valutazione retrospettiva dei polimorfismi del recettore 4 della melanocortina in pazienti con GBM trattati con radiochemioterapia (GLIOMELA)

Il glioma è il tumore cerebrale primario maligno più frequente e rimane una malattia letale con una prognosi infausta. Il glioblastoma (GBM) rappresenta circa il 50% di tutti i gliomi e tra questi tumori sono i più maligni. I GBM sono caratterizzati da una maggiore densità cellulare e dall'ampia esistenza di atipia, cellule mitotiche, necrosi pseudopalizzata e proliferazioni microvascolari. Le cellule di origine del glioma sono ancora indefinite, ma le cellule bersaglio più presunte includono astrociti, cellule staminali neurali e cellule precursori degli oligodendrociti. Nonostante i progressi terapeutici registrati nell'ultimo decennio, il trattamento del GBM rimane difficile e al giorno d'oggi nessun trattamento disponibile ha un tentativo curativo. Pertanto, il trattamento dei pazienti con gliomi maligni rimane ancora palliativo. L'attuale standard di cura per i pazienti con GBM di nuova diagnosi è stato stabilito nel 2005 da Stupp et al in seguito allo studio cardine dell'Organizzazione europea per la ricerca e il trattamento del cancro/National Cancer Institute of Canada Clinical Trials Group. I risultati finali di questo studio randomizzato di fase III per i pazienti con GBM di nuova generazione hanno rivelato che la sopravvivenza dei pazienti che hanno ricevuto temozolomide con radioterapia per GBM è superiore alla sola radioterapia in tutti i sottogruppi prognostici clinici. Al contrario, il trattamento del GBM ricorrente è ancora controverso e continua ad essere un obiettivo mobile poiché nuovi principi terapeutici arricchiscono gli standard di cura per la malattia di nuova diagnosi. Dopo la terapia iniziale, i tassi di recidiva rimangono elevati (≈90%) e la sopravvivenza globale (OS) mediana è di 15-18 mesi nelle popolazioni degli studi clinici e meno del 10% dei pazienti è vivo a 5 anni.

Le melanocortine sono peptidi con riconosciuta attività antinfiammatoria e neuroprotettiva. Dei cinque recettori della melanocortina (MCR) conosciuti, solo il sottotipo 4 è presente negli astrociti. Il recettore 4 della melanocortina (MC4R) è espresso prevalentemente nel cervello, sebbene sia stato rilevato anche nel tessuto adiposo, nei melanociti della pelle umana. MC4R ha dimostrato di mediare gli effetti della melanocortina sull'omeostasi energetica, la riproduzione, l'infiammazione e la neuroprotezione e, recentemente, di modulare le funzioni degli astrociti. La via di segnalazione per MC4R coinvolge l'attivazione mediata dalla proteina G dell'adenilato ciclasi e l'aumento della produzione di cAMP; negli astrociti coinvolge anche cAMP-protein chinasi A (PKA)-cAMP response element binding protein e attivazione di protein chinasi extracellulare regolata dal segnale chinasi -1/2 attivata dal mitogeno. Uno studio recente ha dimostrato che l'ormone stimolante i melanociti (MSH) induce la neurogenesi nell'ippocampo degli animali dopo l'ischemia globale e questo effetto è mediato dall'MC4R. In un modello animale di ischemia cerebrale focale, il trattamento ritardato con α-MSH o il trattamento con afamelanotide ma non con l'agonista del recettore 3 della melanocortina ha ridotto la morte neuronale. Questa protezione era correlata con una diminuzione della produzione di fattore di necrosi tumorale-α e NO, e una diminuzione dell'espressione di Bax pro-apoptotico e dell'attivazione della caspasi-3, e anche con un aumento dei livelli sierici di espressione di interleuchina-10 e Bcl2 indotta da Afamelanotide. Nell'ischemia cerebrale, la neuroprotezione da parte di Afamelanotide comporta anche l'attivazione della sovraregolazione di MC4R e Bcl2 .

Recentemente, nell'ischemia cerebrale sperimentale, il trattamento con melanocortine che agiscono sui recettori della melanocortina 4 induce la proliferazione delle cellule staminali / progenitrici neurali attivando la via di segnalazione canonica Wnt-3A / β-catenina e Shh. Caruso et al. dimostrato che l'attivazione di MC4R da parte di α-MSH protegge gli astrociti dall'apoptosi. Le melanocortine prevengono la morte degli astrociti diminuendo l'attività della caspasi-3 e l'espressione di Bax e aumentando l'espressione di Bcl2. Poiché le melanocortine aumentano la sopravvivenza degli astrociti, ciò può contribuire ai loro effetti neuroprotettivi. Inoltre, l'azione antinfiammatoria dell'α-MSH, un agonista MCR, riduce la secrezione di mediatori come citochine, NO e prostaglandine e compromette l'attivazione e l'infiltrazione dei leucociti nei tessuti danneggiati. Inoltre, sono stati riportati effetti proliferativi di α-MSH in astrociti in coltura di 7 giorni.

I polimorfismi a singolo nucleotide (SNP) rs17782313 del gene MC4R hanno mostrato un effetto sull'indice di massa corporea (BMI) in diverse popolazioni; e recentemente è stato dimostrato un ruolo diretto nell'interazione tra i polimorfismi del gene Fat Mass and Obesity Associated (FTO) e MC4R nello sviluppo del cancro al seno. Tuttavia, non sono attualmente disponibili dati sui polimorfismi e gliomi del gene MC4R o sulla loro relazione con la radioterapia/chemioterapia con o senza farmaci antiangiogenici.

Data l'associazione tra MC4R con attività antinfiammatoria, neuroprotezione, induzione della proliferazione di cellule staminali/progenitrici neurali nell'ipossia cerebrale e prevenzione dell'apoptosi degli astrociti, lo scopo di questo studio è valutare, retrospettivamente, il possibile ruolo prognostico/predittivo degli SNP MC4R in terapia con glioblastoma. La nostra ipotesi è che questi SNPs possano avere un ruolo diretto nella modulazione degli effetti terapeutici di radioterapia, chemioterapia e farmaci antiangiogenici sul glioblastoma e possano influenzare la prognosi della malattia attraverso il loro effetto sul cervello del paziente.