Ретроспективная оценка полиморфизма меланокортиновых рецепторов 4 у пациентов с ГБМ, получавших радиохимиотерапию (GLIOMELA)

Глиома является наиболее частой злокачественной первичной опухолью головного мозга и остается смертельным заболеванием с неблагоприятным прогнозом. Глиобластома (GBM) составляет примерно 50% всех глиом и среди этих опухолей является наиболее злокачественной. GBM характеризуется более высокой клеточной плотностью и наличием большого количества атипии, митотических клеток, псевдопалисадного некроза и микрососудистых пролифераций. Клетки происхождения глиомы до сих пор не определены, но наиболее предполагаемые клетки-мишени включают астроциты, нейральные стволовые клетки и клетки-предшественники олигодендроцитов. Несмотря на терапевтические успехи, зарегистрированные за последнее десятилетие, лечение ГБМ остается трудным, и в настоящее время нет доступных методов лечения. Поэтому лечение больных со злокачественными глиомами по-прежнему остается паллиативным. Нынешний стандарт лечения пациентов с недавно диагностированной глиобластомой был установлен в 2005 году Stupp et al после опорного исследования, проведенного Европейской организацией по исследованию и лечению рака/Группой клинических испытаний Национального института рака Канады. Окончательные результаты этого рандомизированного исследования фазы III для пациентов с впервые выявленной глиобластомой показали, что выживаемость пациентов, получавших темозоломид в сочетании с лучевой терапией по поводу глиобластомы, превосходила только лучевую терапию во всех клинических прогностических подгруппах. Напротив, лечение рецидивирующей ГБМ все еще вызывает споры и продолжает оставаться движущейся целью, поскольку новые терапевтические принципы обогащают стандарты лечения вновь диагностированного заболевания. После предварительной терапии частота рецидивов остается высокой (≈90%), а медиана общей выживаемости (ОВ) составляет 15-18 месяцев в популяциях клинических испытаний, и менее 10% пациентов живут через 5 лет.

Меланокортины — это пептиды с хорошо известным противовоспалительным и нейропротекторным действием. Из пяти известных меланокортиновых рецепторов (MCR) в астроцитах присутствует только подтип 4. Рецептор меланокортина 4 (MC4R) экспрессируется преимущественно в головном мозге, хотя обнаружен и в жировой ткани, в меланоцитах кожи человека. Было показано, что MC4R опосредует эффекты меланокортина на энергетический гомеостаз, репродукцию, воспаление и нейропротекцию, а недавно модулирует функции астроцитов. Сигнальный путь для MC4R включает опосредованную G-белком активацию аденилатциклазы и увеличение продукции цАМФ; в астроцитах он также включает цАМФ-протеинкиназу A (PKA)-цАМФ-ответный элемент, связывающий белок, и активацию митоген-активируемой протеинкиназы, регулируемой внеклеточным сигналом киназы -1/2. Недавнее исследование показало, что меланоцитостимулирующий гормон (МСГ) индуцирует нейрогенез в гиппокампе животных после глобальной ишемии, и этот эффект опосредован MC4R. В животной модели фокальной церебральной ишемии отсроченное лечение α-МСГ или лечение афамеланотидом, но не агонистом меланокортинового рецептора 3, уменьшало гибель нейронов. Эта защита коррелировала со снижением продукции фактора некроза опухоли-α и NO, а также снижением экспрессии проапоптотического Bax и активации каспазы-3, а также с повышенными уровнями интерлейкина-10 и экспрессии Bcl2 в сыворотке, индуцированными афамеланотидом. При церебральной ишемии нейропротекция афамеланотидом также включает активацию MC4R и активацию Bcl2.

Недавно при экспериментальной ишемии головного мозга лечение меланокортинами, действующими на меланокортиновые рецепторы 4, индуцирует пролиферацию нервных стволовых клеток/клеток-предшественников путем запуска канонического пути передачи сигналов Wnt-3A/β-catenin и Shh. Карузо и др. продемонстрировали, что активация MC4R с помощью α-MSH защищает астроциты от апоптоза. Меланокортины предотвращают гибель астроцитов, снижая активность каспазы-3 и экспрессию Bax и повышая экспрессию Bcl2. Поскольку меланокортины увеличивают выживаемость астроцитов, это может способствовать их нейропротекторному действию. Более того, противовоспалительное действие α-МСГ, агониста MCR, снижает секрецию медиаторов, таких как цитокины, NO и простагландины, и нарушает активацию лейкоцитов и инфильтрацию в поврежденные ткани. Кроме того, сообщалось о пролиферативных эффектах α-МСГ в культивируемых 7-дневных астроцитах.

Однонуклеотидные полиморфизмы (SNP) rs17782313 гена MC4R продемонстрировали влияние на индекс массы тела (ИМТ) в различных популяциях; и недавно была продемонстрирована прямая роль во взаимодействии между Fat Mass and Obesity Associated (FTO) и полиморфизмами гена MC4R в развитии рака молочной железы. Однако в настоящее время нет данных о полиморфизме гена MC4R и глиомах или их связи с лучевой терапией/химиотерапией с антиангиогенными препаратами или без них.

Учитывая связь между MC4R с противовоспалительной активностью, нейропротекцией, индукцией пролиферации нервных стволовых клеток/клеток-предшественников при гипоксии головного мозга и предотвращением апоптоза астроцитов, целью этого исследования является ретроспективная оценка возможной прогностической/прогностической роли SNP MC4R. по терапии глиобластомы. Наша гипотеза состоит в том, что эти SNP могут играть непосредственную роль в модулировании терапевтических эффектов лучевой терапии, химиотерапии и антиангиогенных препаратов при глиобластоме и влиять на прогноз заболевания через свое влияние на мозг пациента.