Évaluation rétrospective des polymorphismes du récepteur de la mélanocortine 4 chez des patients atteints de GBM traités par radiochimiothérapie (GLIOMELA)

Le gliome est la tumeur cérébrale primitive maligne la plus fréquente et reste une maladie mortelle au pronostic sombre. Le glioblastome (GBM) représente environ 50 % de tous les gliomes et parmi ces tumeurs, ce sont les plus malignes. Les GBM se caractérisent par une densité cellulaire plus élevée et par l'existence abondante d'atypies, de cellules mitotiques, de nécrose pseudopalissadique et de proliférations microvasculaires. Les cellules d'origine du gliome ne sont toujours pas définies, mais les cellules cibles les plus présumées comprennent les astrocytes, les cellules souches neurales et les cellules précurseurs d'oligodendrocytes. Malgré les avancées thérapeutiques enregistrées au cours de la dernière décennie, le traitement du GBM reste difficile et à ce jour aucun traitement disponible n'a de visée curative. Par conséquent, le traitement des patients atteints de gliomes malins reste encore palliatif. La norme de soins actuelle pour les patients atteints d'un GBM nouvellement diagnostiqué a été établie en 2005 par Stupp et al à la suite de l'essai pivot de l'Organisation européenne pour la recherche et le traitement du cancer/Groupe d'essais cliniques de l'Institut national du cancer du Canada. Les résultats finaux de cet essai de phase III randomisé pour les patients nouvellement atteints de GBM ont révélé que la survie des patients ayant reçu du témozolomide avec radiothérapie pour GBM est supérieure à la radiothérapie seule dans tous les sous-groupes pronostiques cliniques. Au contraire, le traitement du GBM récurrent est toujours controversé et continue d'être une cible mouvante alors que de nouveaux principes thérapeutiques enrichissent les normes de soins pour les maladies nouvellement diagnostiquées. Après un traitement initial, les taux de récidive restent élevés (≈ 90 %) et la médiane de survie globale (SG) est de 15 à 18 mois dans les populations d'essais cliniques, et moins de 10 % des patients sont en vie à 5 ans.

Les mélanocortines sont des peptides ayant une activité anti-inflammatoire et neuroprotectrice bien reconnue. Sur les cinq récepteurs connus de la mélanocortine (MCR), seul le sous-type 4 est présent dans les astrocytes. Le récepteur de la mélanocortine 4 (MC4R) est exprimé principalement dans le cerveau, bien qu'il ait également été détecté dans le tissu adipeux, dans les mélanocytes de la peau humaine. Il a été démontré que le MC4R médie les effets de la mélanocortine sur l'homéostasie énergétique, la reproduction, l'inflammation et la neuroprotection et, récemment, qu'il module les fonctions des astrocytes. La voie de signalisation pour MC4R implique l'activation médiée par la protéine G de l'adénylate cyclase et une production accrue d'AMPc ; dans les astrocytes, il implique également l'AMPc-protéine kinase A (PKA)-protéine de liaison à l'élément de réponse de l'AMPc et l'activation de la kinase -1/2 régulée par le signal extracellulaire de la protéine kinase activée par les mitogènes. Une étude récente a montré que l'hormone stimulant les mélanocytes (MSH) induit une neurogenèse dans l'hippocampe des animaux après une ischémie globale et que cet effet est médié par le MC4R. Dans un modèle animal d'ischémie cérébrale focale, un traitement retardé avec l'α-MSH ou un traitement avec l'afamélanotide mais pas avec l'agoniste du récepteur 3 de la mélanocortine a réduit la mort neuronale. Cette protection était corrélée à une diminution de la production de facteur de nécrose tumorale-α et de NO, à une diminution de l'expression de l'activation pro-apoptotique de Bax et de la caspase-3, ainsi qu'à une augmentation des taux sériques d'expression de l'interleukine-10 et de Bcl2 induite par l'afamélanotide. Dans l'ischémie cérébrale, la neuroprotection par l'afamélanotide implique également l'activation de la régulation positive de MC4R et de Bcl2 .

Récemment, dans l'ischémie cérébrale expérimentale, le traitement par les mélanocortines agissant sur les récepteurs de la mélanocortine 4 induit la prolifération des cellules souches/progénitrices neurales en déclenchant la voie de signalisation canonique Wnt-3A/β-caténine et Shh. Caruso et al. ont démontré que l'activation de MC4R par l'α-MSH protège les astrocytes de l'apoptose. Les mélanocortines préviennent la mort des astrocytes en diminuant l'activité de la caspase-3 et l'expression de Bax et en augmentant l'expression de Bcl2. Comme les mélanocortines augmentent la survie des astrocytes, cela peut contribuer à leurs effets neuroprotecteurs. De plus, l'action anti-inflammatoire de l'α-MSH, un agoniste du MCR, réduit la sécrétion de médiateurs tels que les cytokines, le NO et les prostaglandines et altère l'activation et l'infiltration des leucocytes dans les tissus endommagés. De plus, des effets prolifératifs de l'α-MSH ont été rapportés dans des astrocytes en culture âgés de 7 jours.

Les polymorphismes mononucléotidiques (SNP) rs17782313 du gène MC4R ont montré un effet sur l'indice de masse corporelle (IMC) dans différentes populations ; et un rôle direct dans l'interaction entre la masse grasse et l'obésité associée (FTO) et les polymorphismes des gènes MC4R dans le développement du cancer du sein a été récemment démontré. Cependant, aucune donnée n'est actuellement disponible sur les polymorphismes du gène MC4R et les gliomes ou leur relation avec la radiothérapie/chimiothérapie avec ou sans médicaments anti-angiogéniques.

Compte tenu de l'association entre le MC4R avec une activité anti-inflammatoire, la neuroprotection, l'induction de la prolifération des cellules souches/progénitrices neurales dans l'hypoxie cérébrale et la prévention de l'apoptose des astrocytes, le but de cette étude est d'évaluer, rétrospectivement, le rôle pronostique/prédictif possible des SNP du MC4R sur le traitement du glioblastome. Notre hypothèse est que ces SNP pourraient avoir un rôle direct dans la modulation des effets thérapeutiques de la radiothérapie, de la chimiothérapie et des médicaments anti-angiogéniques sur le glioblastome et qu'ils pourraient influencer le pronostic de la maladie par leur effet sur le cerveau du patient.