Retrospektivní hodnocení polymorfismů melanokortinového receptoru 4 u pacientů s GBM léčených radiochemoterapií (GLIOMELA)

Gliom je nejčastější zhoubný primární nádor mozku a zůstává letálním onemocněním s tristní prognózou. Glioblastom (GBM) tvoří přibližně 50 % všech gliomů a mezi těmito nádory jsou nejzhoubnější. GBM se vyznačují vyšší buněčnou hustotou a rozsáhlou existencí atypií, mitotických buněk, pseudopalisádové nekrózy a mikrovaskulární proliferace. Buňky původu gliomu jsou stále nedefinované, ale nejpředpokládanější cílové buňky zahrnují astrocyty, nervové kmenové buňky a prekurzorové buňky oligodendrocytů. Navzdory terapeutickému pokroku zaznamenanému v posledním desetiletí zůstává léčba GBM obtížná a v současné době žádná dostupná léčba nemá léčebný pokus. Léčba pacientů s maligními gliomy proto stále zůstává paliativní. Současný standard péče o pacienty s nově diagnostikovanou GBM byl stanoven v roce 2005 Stuppem et al po stěžejní studii Evropské organizace pro výzkum a léčbu rakoviny/National Cancer Institute of Canada Clinical Trials Group. Konečné výsledky této randomizované studie fáze III u pacientů s nově GBM ukázaly, že přežití pacientů, kteří dostávali temozolomid s radioterapií GBM, je lepší než samotná radioterapie ve všech klinických prognostických podskupinách. Naopak, léčba recidivující GBM je stále kontroverzní a je stále pohyblivým cílem, protože nové terapeutické principy obohacují standardy péče o nově diagnostikované onemocnění. Po úvodní terapii zůstává míra recidivy vysoká (≈90 %) a medián celkového přežití (OS) je v populacích klinických studií 15–18 měsíců a méně než 10 % pacientů žije po 5 letech.

Melanokortiny jsou peptidy s dobře známou protizánětlivou a neuroprotektivní aktivitou. Z pěti známých melanokortinových receptorů (MCR) je v astrocytech přítomen pouze podtyp 4. Melanokortinový receptor 4 (MC4R) je exprimován převážně v mozku, i když byl detekován také v tukové tkáni, v melanocytech lidské kůže. Bylo prokázáno, že MC4R zprostředkovává účinky melanokortinu na energetickou homeostázu, reprodukci, zánět a neuroprotekci a nedávno moduluje funkce astrocytů. Signální dráha pro MC4R zahrnuje G proteinem zprostředkovanou aktivaci adenylátcyklázy a zvýšenou produkci cAMP; v astrocytech také zahrnuje cAMP-proteinkinázu A (PKA)-cAMP protein vázající prvek odpovědi a mitogenem aktivovanou proteinkinázu aktivaci extracelulárním signálem regulovanou kinázu -1/2. Nedávná studie ukázala, že hormon stimulující melanocyty (MSH) indukuje neurogenezi v hipokampu zvířat po globální ischemii a tento účinek je zprostředkován MC4R. Na zvířecím modelu fokální cerebrální ischemie snížila odložená léčba α-MSH nebo léčba afamelanotidem, ale nikoli agonistou melanokortinového receptoru 3, smrt neuronů. Tato ochrana korelovala se sníženou produkcí tumor nekrotizujícího faktoru-a a NO a sníženou expresí proapoptotické aktivace Bax a kaspázy-3 a také se zvýšenými hladinami exprese interleukinu-10 a Bcl2 v séru vyvolané afamelanotidem. U cerebrální ischemie zahrnuje neuroprotekce afamelanotidem také aktivaci upregulace MC4R a Bcl2.

V poslední době při experimentální mozkové ischemii léčba melanokortiny působícími na melanokortinových receptorech 4 indukuje proliferaci nervových kmenových/progenitorových buněk spuštěním kanonické signální dráhy Wnt-3A/β-kateninu a Shh. Caruso a kol. prokázali, že aktivace MC4R pomocí a-MSH chrání astrocyty před apoptózou. Melanokortiny zabraňují smrti astrocytů snížením aktivity kaspázy-3 a exprese Bax a zvýšením exprese Bcl2. Protože melanokortiny zvyšují přežití astrocytů, může to přispět k jejich neuroprotektivním účinkům. Navíc protizánětlivý účinek a-MSH, agonisty MCR, snižuje sekreci mediátorů, jako jsou cytokiny, NO a prostaglandiny, a zhoršuje aktivaci leukocytů a infiltraci do poškozených tkání. Kromě toho byly u 7 dní starých kultivovaných astrocytů hlášeny proliferativní účinky a-MSH.

Jednonukleotidové polymorfismy (SNP) rs17782313 genu MC4R prokázaly účinek na index tělesné hmotnosti (BMI) v různých populacích; a nedávno byla prokázána přímá role v interakci mezi polymorfismy genu Fat Mass and Obesity Associated (FTO) a MC4R ve vývoji rakoviny prsu. V současnosti však nejsou k dispozici žádné údaje o polymorfizmech genu MC4R a gliomech nebo jejich vztahu k radioterapii/chemoterapii s antiangiogenními léky nebo bez nich.

Vzhledem ke spojení mezi MC4R s protizánětlivou aktivitou, neuroprotekcí, indukcí proliferace nervových kmenových/progenitorových buněk při mozkové hypoxii a prevencí apoptózy astrocytů je cílem této studie retrospektivně vyhodnotit možnou prognostickou/prediktivní roli SNP MC4R na terapii glioblastomu. Naší hypotézou je, že tyto SNP by mohly mít přímou roli v modulaci terapeutických účinků radioterapie, chemoterapie a antiangiogenních léků na glioblastom a mohly by svým účinkem na mozek pacienta ovlivnit prognózu onemocnění.