Retrospektiv utvärdering av melanokortinreceptor 4-polymorfismer hos patienter med GBM som behandlats med radiokemoterapi (GLIOMELA)

Gliom är den vanligaste maligna primära hjärntumören och är fortfarande en dödlig sjukdom med en dyster prognos. Glioblastom (GBM) står för cirka 50 % av alla gliom och bland dessa tumörer är de mest maligna. GBM kännetecknas av en högre celltäthet och av den rikliga förekomsten av atypi, mitotiska celler, pseudopalisaderande nekros och mikrovaskulära proliferationer. Ursprungscellerna för gliom är fortfarande odefinierade, men de mest förmodade målcellerna inkluderar astrocyter, neurala stamceller och oligodendrocytprekursorceller. Trots terapeutiska framsteg som registrerats under det senaste decenniet är behandling av GBM fortfarande svår och numera har inga tillgängliga behandlingar ett botande försök. Därför förblir behandlingen av patienter med maligna gliom fortfarande palliativ. Den nuvarande standarden för vård för patienter med nydiagnostiserad GBM etablerades 2005 av Stupp et al efter den centrala studien av European Organization for the Research and Treatment of Cancer/National Cancer Institute of Canada Clinical Trials Group. De slutliga resultaten av den randomiserade fas III-studien för patienter med nyligen GBM avslöjade att överlevnaden för patienter som fick temozolomid med strålbehandling för GBM är överlägsen strålbehandling enbart i alla kliniska prognostiska undergrupper. Tvärtom är behandlingen av återkommande GBM fortfarande kontroversiell och fortsätter att vara ett rörligt mål eftersom nya terapeutiska principer berikar standarden för vården för nydiagnostiserade sjukdomar. Efter förhandsbehandling förblir återfallsfrekvensen hög (≈90%) och median överlevnad (OS) är 15-18 månader i kliniska prövningspopulationer, och mindre än 10% av patienterna lever efter 5 år.

Melanokortiner är peptider med välkänd antiinflammatorisk och neuroprotektiv aktivitet. Av de fem kända melanokortinreceptorerna (MCR) är endast subtyp 4 närvarande i astrocyter. Melanokortinreceptor 4 (MC4R) uttrycks övervägande i hjärnan, även om den också upptäcktes i fettvävnad, i humana hudmelanocyter. MC4R har visat sig förmedla melanokortineffekter på energihomeostas, reproduktion, inflammation och neuroprotection och, nyligen, för att modulera astrocytfunktioner. Signalvägen för MC4R involverar G-protein-medierad aktivering av adenylatcyklas och ökad cAMP-produktion; i astrocyter involverar det också cAMP-proteinkinas A (PKA)-cAMP-responselementbindande protein och mitogenaktiverat proteinkinas extracellulär signalreglerad kinas -1/2-aktivering. En nyligen genomförd studie visade att melanocytstimulerande hormon (MSH) inducerar neurogenes i hippocampus hos djur efter global ischemi och denna effekt medieras av MC4R. I en djurmodell av fokal cerebral ischemi minskade fördröjd behandling med α-MSH eller behandling med afamelanotid men inte med melanokortinreceptor 3-agonisten neurondöd. Detta skydd korrelerade med minskad tumörnekrosfaktor-a- och NO-produktion, och minskat uttryck av pro-apoptotisk Bax- och kaspas-3-aktivering, och även med ökade serumnivåer av interleukin-10 och Bcl2-expression inducerad av afamelanotid. Vid cerebral ischemi involverar neuroprotektion av Afamelanotid också aktivering av MC4R- och Bcl2-uppreglering.

Nyligen, i experimentell hjärnischemi, inducerar behandling med melanokortiner som verkar på melanokortinreceptorer 4 proliferation av neurala stamceller/progenitorceller genom att trigga den kanoniska Wnt-3A/β-catenin- och Shh-signalvägen. Caruso et al. visade att MC4R-aktivering av α-MSH skyddar astrocyter från apoptos. Melanokortiner förhindrar astrocytdöd genom att minska kaspas-3-aktiviteten och uttrycket av Bax och genom att öka uttrycket av Bcl2. Eftersom melanokortiner ökar astrocyternas överlevnad kan detta bidra till deras neuroprotektiva effekter. Dessutom minskar den antiinflammatoriska verkan av α-MSH, en MCR-agonist, utsöndringen av mediatorer såsom cytokiner, NO och prostaglandiner och försämrar leukocytaktivering och infiltration i skadade vävnader. Dessutom rapporterades proliferativa effekter av α-MSH i 7 dagar gamla odlade astrocyter.

Single Nucleotide Polymorphisms (SNP) rs17782313 av MC4R-genen har visat en effekt på Body Mass Index (BMI) i olika populationer; och en direkt roll i interaktionen mellan Fat Mass and Obesity Associated (FTO) och MC4R-genpolymorfismer i bröstcancerutveckling har nyligen påvisats. Emellertid finns för närvarande inga data tillgängliga om MC4R-genpolymorfismer och gliom eller deras samband med strålbehandling/kemoterapi med eller utan antiangiogena läkemedel.

Med tanke på sambandet mellan MC4R med antiinflammatorisk aktivitet, neuroprotektion, induktion av proliferation av neural stam-/progenitorcellsproliferation i hjärnhypoxi och förebyggande av astrocytapoptos, är syftet med denna studie att utvärdera, retrospektivt, den möjliga prognostiska/prediktiva rollen för MC4R SNPs. på glioblastomterapi. Vår hypotes är att dessa SNP kan ha en direkt roll i moduleringen av de terapeutiska effekterna av strålbehandling, kemoterapi och antiangiogena läkemedel på glioblastom och de kan påverka prognosen för sjukdomen genom sin effekt på patientens hjärna.