PIL-12/MK-3475 在转移性黑色素瘤中的试验

纳入标准：

• 患者必须具有进行性局部晚期或转移性疾病的黑色素瘤的组织学或细胞学诊断，不适合以治愈为目的的根治性局部治疗。
• 根据研究者的评估，至少有一个可测量的肿瘤可用于瘤内注射和 EP。
• 患者之前可能接受过化学疗法或免疫疗法或放射疗法。 所有既往治疗必须在研究治疗首次给药前 4 周停止，接受易普利姆玛治疗的患者除外，该患者必须在研究治疗首次给药前 6 周停止。 患者在研究治疗首次给药前 30 天内不得接种活疫苗。
• 年龄 >= 18 岁
• A 部分：患者同意进行两次新获得的肿瘤活检，并根据需要进行重新活检（可根据研究者的评估进行活检），并同意提供获得的组织用于生物标志物分析。 将基于流式细胞术对 CD8+CD45+ 门中的 PD-1hiCD8+CTLA4hi 新鲜活检样本之一进行分析。 需要第二个新鲜的活检样本进行进一步的生物标志物分析，并在以后使用免疫组织化学 (IHC) 测定 PD-L1 表达来确认低 PD-L1 表达。 参与研究不需要有效的流式细胞术结果，但强烈建议第一个组织样本中肿瘤浸润淋巴细胞 (TIL) 不足的患者重复活检以进行再分析。 或者：
• B 部分：抗 PD-1 无应答者定义为根据 RECIST v1.1 在单独使用 PD-1 抗体或与批准的检查点抑制剂或靶向治疗联合治疗至少 12 周后显示疾病进展的患者到他们的标签。 没有血清学要求。
• 预期寿命至少6个月。
• 东部肿瘤合作组 (ECOG) 表现状态 0-1。

• 研究治疗给药后 4 周内器官功能正常：

  1. 乳酸脱氢酶 (LDH)：<4 x 正常上限 (ULN)

  2. 足够的血液学功能：

     1. 中性粒细胞绝对计数 (ANC)：>=1,500/μL
     2. 血小板：>=100,000/μL
     3. 血红蛋白：>= 9 克/分升

  3. 足够的肝功能：

     1. 血清总胆红素：≤1.5 x ULN 或直接胆红素 <= ULN 对于总胆红素水平 >1.5 ULN 的患者
     2. 天冬氨酸氨基转移酶 (AST) / 血清谷氨酸-草酰乙酸转氨酶 (SGOT) 和丙氨酸氨基转移酶 (ALT) / 血清谷氨酸-丙酮酸转氨酶 (SGPT)：对于肝转移患者，<=2.5 x ULN 或≤5 x ULN

  4. 足够的肾功能：

     1. 血清肌酐：≤1.5 x ULN

  5. 凝血：

     1. 国际标准化比值 (INR) 或凝血酶原时间 (PT)：≤1.5 x ULN（仅在不使用抗凝剂的情况下。 如果患者正在接受抗凝剂，则该值必须在患者正在接受治疗的病症的治疗范围内）。
     2. 活化部分凝血活酶时间 (aPTT)：<=1.5 x ULN（仅在不使用抗凝血剂的情况下。 如果患者正在接受抗凝剂，则该值必须在患者正在接受治疗的病症的治疗范围内）。
• 有生育能力的女性患者在接受研究治疗前 14 天内的血清或尿液妊娠试验呈阴性。
• pIL-12 EP 和 pembrolizumab 对发育中的人类胎儿的影响尚不清楚。 出于这个原因，有生育能力的女性（并非没有超过 2 年的月经，子宫切除术/卵巢切除术后，或手术绝育）必须同意在参与研究期间使用两种避孕方法，或放弃异性性行为，从最后一次研究治疗后 120 天内的同意时间。 这两种方法必须至少包含一种“屏障方法”。 屏障方法有隔膜、宫颈帽、宫颈保护罩、男用避孕套和女用避孕套。 第二种避孕方法可能是另一种屏障方法，含铜宫内节育器 (IUD)、杀精泡沫、海绵和薄膜，或基于激素的避孕方法（例如，激素药丸、激素环、激素贴剂、释放激素的宫内节育器、或 Depo Provera）。 有能够怀孕的伴侣的男性必须同意在参与研究期间使用上面列出的一种屏障避孕方法，从研究药物的第一剂开始到最后一剂研究治疗后的 120 天。 如果女性在她或她的伴侣参与这项研究时怀孕或怀疑自己怀孕，她应该立即通知她的治疗医生。
• 能够理解书面知情同意书，并愿意签署并注明日期。

排除标准：

• 患者目前正在或已经参与研究药物的研究或在研究治疗给药后 4 周内使用研究设备。
• 预计患者在研究期间需要任何其他形式的抗肿瘤治疗；包括本方案未规定的全身化疗、生物治疗、免疫治疗。
• 患者患有葡萄膜黑色素瘤。
• 患者已知有活动性中枢神经系统 (CNS) 转移和/或癌性脑膜炎。 先前接受过治疗的脑转移患者可以参加，前提是他们在进入研究前至少 8 周内在没有使用全身性类固醇的情况下临床稳定。
• 患者有肠梗阻或肠穿孔的危险因素（例如包括但不限于急性憩室炎、腹腔内脓肿和腹部癌病史）。
• 患者之前对另一种单克隆抗体 (mAb) 的治疗有严重的超敏反应。
• 患者有（非感染性）肺炎或间质性肺病史。
• 患者在研究开始时有活动性感染，需要全身使用抗生素和/或口腔温度 >= 38.3 摄氏度 (°C)(100.9 华氏度 (°F)) 在第一次治疗后的 5 天内。
• 使用电子起搏器或除颤器的患者被排除在本研究之外，因为电穿孔对这些设备的影响尚不清楚。 下肢病变患者可与医学监测员讨论。
• 患者患有活动性自身免疫性疾病或有记录的自身免疫性疾病或综合征病史，需要全身性类固醇或免疫抑制剂。 患有白斑病或已解决的儿童哮喘/特应性病患者将例外。 需要间歇使用支气管扩张剂或局部类固醇注射的患者不会被排除在研究之外。 激素替代治疗稳定的甲状腺功能减退症患者不会被排除在研究之外。
• 患者有需要长期全身性类固醇治疗或需要任何其他形式的免疫抑制药物的医疗状况。 但是，使用生理替代剂量的氢化可的松或其等效物的患者将被视为符合本研究的条件；早上最多 20 毫克氢化可的松（或 5 毫克泼尼松），晚上最多 10 毫克氢化可的松（或 2.5 毫克泼尼松）。
• 孕妇被排除在本研究之外，因为使用 pIL-12 EP + pembrolizumab 治疗的致畸或流产影响的可能性尚不清楚。 因为继发于使用 pIL-12 EP + pembrolizumab 治疗母亲的哺乳婴儿的不良事件存在未知但潜在的风险，所以如果母亲接受 pIL-12 EP + pembrolizumab 治疗，则应停止母乳喂养。
• 有症状的腹水或胸腔积液患者。 在治疗这些病症后临床稳定的患者符合条件。
• 患者是丙型肝炎病毒 (HCV) 抗体阳性或 HBSAg 阳性。