Испытание pIL-12/MK-3475 при метастатической меланоме

Критерии включения:

• Пациенты должны иметь гистологический или цитологический диагноз меланомы с прогрессирующей местно-распространенной или метастатической болезнью, которая не поддается окончательной местной терапии с лечебной целью.
• По крайней мере, одна поддающаяся измерению опухоль, доступная для внутриопухолевой инъекции и ЭП по оценке исследователя.
• Пациенты могли пройти предшествующую химиотерапию, иммунотерапию или лучевую терапию. Все предшествующие терапии должны быть прекращены за 4 недели до первой дозы исследуемого препарата, за исключением пациентов, получавших ипилимумаб, которые должны быть прекращены за 6 недель до первой дозы исследуемого препарата. Пациентам запрещается получать живые вакцины в течение 30 дней до первой дозы исследуемого препарата.
• Возраст >= 18 лет
• Часть A: Пациент согласился на две вновь полученные биопсии опухоли и, при необходимости, повторные биопсии (которые могут быть биопсии по оценке исследователя), а также на предоставление полученной ткани для анализа биомаркеров. Будет проведен анализ одного из свежих образцов биопсии на PD-1hiCD8+CTLA4hi в воротах CD8+CD45+ на основе проточной цитометрии. Второй образец свежей биопсии необходим для дальнейшего анализа биомаркеров и последующего подтверждения низкой экспрессии PD-L1 с использованием иммуногистохимического (ИГХ) анализа экспрессии PD-L1. Достоверный результат проточной цитометрии не требуется для участия в исследовании, но повторная биопсия для повторного анализа настоятельно рекомендуется для пациентов с недостаточным количеством инфильтрирующих опухоль лимфоцитов (TIL) в первом образце ткани. Или:
• Часть B: Анти-PD-1 не реагирующие определяются как те, у кого наблюдается прогрессирование заболевания в соответствии с RECIST v1.1 после не менее 12 недель терапии антителом PD-1 либо отдельно, либо в комбинации с одобренным ингибитором контрольной точки или таргетной терапией в соответствии с к их лейблу. Нет серологических требований.
• Продолжительность жизни не менее 6 мес.
• Статус эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) 0-1.

• Адекватная функция органов в течение 4 недель после введения исследуемой терапии:

  1. Лактатдегидрогеназа (ЛДГ): <4 x верхний предел нормы (ВГН)

  2. Адекватная гематологическая функция:

     1. Абсолютное количество нейтрофилов (ANC): >=1500/мкл
     2. Тромбоциты: >=100 000/мкл
     3. Гемоглобин: >= 9 г/дл

  3. Адекватная функция печени:

     1. Общий билирубин в сыворотке: ≤1,5 ​​x ВГН ИЛИ прямой билирубин <= ВГН для пациентов с уровнем общего билирубина >1,5 ВГН
     2. аспартатаминотрансфераза (АСТ) / сывороточная глутамин-оксалоуксусная трансаминаза (SGOT) и аланинаминотрансфераза (ALT) / сывороточная глутамин-пировиноградная трансаминаза (SGPT): <=2,5 x ULN ИЛИ ≤5 x ULN для пациентов с метастазами в печень

  4. Адекватная функция почек:

     1. Креатинин сыворотки: ≤1,5 ​​x ВГН

  5. Коагуляция:

     1. Международное нормализованное отношение (МНО) или протромбиновое время (ПВ): ≤1,5 ​​x ВГН (только если не используются антикоагулянты. Если пациент получает антикоагулянты, то значение должно быть в пределах терапевтического диапазона для состояния, от которого пациент лечится).
     2. Активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ): <=1,5 x ВГН (только если не используются антикоагулянты. Если пациент получает антикоагулянты, то значение должно быть в пределах терапевтического диапазона для состояния, от которого пациент лечится).
• Пациентка детородного возраста имеет отрицательный результат теста на беременность в сыворотке или моче в течение 14 дней до назначения исследуемой терапии.
• Влияние pIL-12 EP и пембролизумаба на развивающийся плод человека неизвестно. По этой причине женщины детородного возраста (не свободные от менструаций более 2 лет, после гистерэктомии/овариэктомии или хирургически стерилизованные) должны дать согласие на использование двух методов контрацепции или воздерживаться от гетеросексуальной активности во время участия в исследовании, начиная с время согласия через 120 дней после последней дозы исследуемой терапии. Эти два метода должны включать как минимум один «барьерный метод». Барьерными методами являются диафрагмы, цервикальные колпачки, шейные щитки, мужские и женские презервативы. Вторым методом контрацепции может быть другой барьерный метод, медьсодержащие внутриматочные спирали (ВМС), спермицидные пены, губки и пленки или контрацепция на основе гормонов (например, гормональные таблетки, гормональные кольца, гормональные пластыри, высвобождающие гормоны ВМС, или Депо Провера). Мужчины с партнершами, способными забеременеть, должны дать согласие на использование одного из барьерных методов контрацепции, перечисленных выше, во время участия в исследовании, начиная с первой дозы исследуемого препарата и в течение 120 дней после последней дозы исследуемой терапии. Если женщина забеременеет или подозревает, что она беременна, когда она или ее партнер участвуют в этом исследовании, она должна немедленно сообщить об этом своему лечащему врачу.
• Способность понимать письменный документ об информированном согласии и готовность подписать его и поставить дату.

Критерий исключения:

• Пациент в настоящее время участвует или участвовал в исследовании исследуемого агента или использует исследуемое устройство в течение 4 недель после введения исследуемой терапии.
• Ожидается, что во время исследования пациенту потребуется любая другая форма противоопухолевой терапии; включая системную химиотерапию, биологическую терапию, иммунотерапию, не указанные в данном протоколе.
• У пациента увеальная меланома.
• У пациента известны активные метастазы в центральной нервной системе (ЦНС) и/или карциноматозный менингит. Пациенты с ранее леченными метастазами в головной мозг могут участвовать при условии, что они клинически стабильны без использования системных стероидов в течение как минимум 8 недель до включения в исследование.
• У пациента есть факторы риска кишечной непроходимости или перфорации кишечника (примеры включают, помимо прочего, наличие в анамнезе острого дивертикулита, внутрибрюшного абсцесса и абдоминального карциноматоза).
• У пациента ранее была тяжелая реакция гиперчувствительности на лечение другим моноклональным антителом (mAb).
• В анамнезе пациента имеется (неинфекционный) пневмонит или интерстициальное заболевание легких.
• Пациент имеет активную инфекцию на момент включения в исследование, требующую системных антибиотиков, и/или температуру полости рта >= 38,3 градусов Цельсия (°C) (100,9 градусов по Фаренгейту (°F)) в течение 5 дней после первой обработки.
• Из этого исследования исключены пациенты с электронными кардиостимуляторами или дефибрилляторами, так как влияние электропорации на эти устройства неизвестно. Пациенты с поражениями нижних конечностей могут обсуждаться с медицинским монитором.
• У пациента есть активное аутоиммунное заболевание или документированная история аутоиммунного заболевания или синдрома, требующего системных стероидов или иммунодепрессантов. Исключением из этого правила являются пациенты с витилиго или разрешенной детской астмой/атопией. Пациенты, которым требуется периодическое применение бронходилататоров или местных инъекций стероидов, не исключались из исследования. Пациенты с гипотиреозом, который стабилен при заместительной гормональной терапии, не будут исключены из исследования.
• У пациента есть заболевание, требующее хронической системной стероидной терапии или любой другой формы иммунодепрессантов. Тем не менее, пациенты, получающие физиологические заместительные дозы гидрокортизона или его эквивалента, будут считаться подходящими для участия в этом исследовании; до 20 мг гидрокортизона (или 5 мг преднизона) утром и 10 мг гидрокортизона (или 2,5 мг преднизона) вечером.
• Беременные женщины исключены из этого исследования, поскольку вероятность тератогенных или абортивных эффектов при лечении комбинацией pIL-12 EP + пембролизумаб неизвестна. Поскольку существует неизвестный, но потенциальный риск нежелательных явлений у грудных детей, вторичных по отношению к лечению матери pIL-12 EP + пембролизумаб, грудное вскармливание следует прекратить, если мать лечится pIL-12 EP + пембролизумаб.
• Пациенты с симптоматическим асцитом или плевральным выпотом. Пациент, который клинически стабилен после лечения этих состояний, имеет право на участие.
• Пациент имеет положительный результат на антитела к вирусу гепатита С (ВГС) или положительный результат на HBSAg.