Försök med pIL-12/MK-3475 vid metastaserande melanom

Inklusionskriterier:

• Patienter måste ha histologisk eller cytologisk diagnos av melanom med progressiv lokalt avancerad eller metastaserande sjukdom som inte är mottaglig för definitiv lokal terapi med kurativ avsikt.
• Minst en mätbar tumör tillgänglig för intratumoral injektion och EP på utredarens bedömning.
• Patienter kan ha haft tidigare kemoterapi eller immunterapi eller strålbehandling. Alla tidigare behandlingar måste avbrytas 4 veckor före första dosen av studiebehandlingen, med undantag för patienter som har fått ipilimumab, som måste avbrytas 6 veckor före första dosen av studiebehandlingen. Det är förbjudet för patienter att få levande vaccin inom 30 dagar före den första dosen av studiebehandlingen.
• Ålder >= 18 år
• Del A: Patienten har gått med på två nyinhämtade tumörbiopsier och vid behov ombiopsier (som kan biopsieras på utredarens bedömning) och att tillhandahålla den förvärvade vävnaden för biomarköranalys. Analys av ett av de färska biopsiproverna för PD-1hiCD8+CTLA4hi i CD8+CD45+-porten baserat på flödescytometri kommer att göras. Ett andra färskt biopsiprov krävs för ytterligare biomarköranalys och bekräftelse vid ett senare tillfälle av lågt PD-L1-uttryck med hjälp av en immunhistokemi (IHC)-analys för PD-L1-uttryck. Ett giltigt flödescytometriresultat krävs inte för deltagande i studien, men upprepad biopsi för omanalys rekommenderas starkt för patienter med otillräckliga tumörinfiltrerande lymfocyter (TIL) i det första vävnadsprovet. Eller:
• Del B: Anti-PD-1 non-responders definieras som de som visar sjukdomsprogression enligt RECIST v1.1 efter minst 12 veckors behandling med en PD-1-antikropp antingen ensam eller i kombination med godkänd checkpoint-hämmare eller riktade terapier enligt till deras etikett. Det finns inget serologiskt krav.
• Förväntad livslängd på minst 6 månader.
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestationsstatus 0-1.

• Tillräcklig organfunktion inom 4 veckor efter administrering av studieterapi:

  1. Laktatdehydrogenas (LDH): <4 x övre normalgräns (ULN)

  2. Adekvat hematologisk funktion:

     1. Absolut neutrofilantal (ANC): >=1 500/μL
     2. Blodplättar: >=100 000/μL
     3. Hemoglobin: >= 9 g/dL

  3. Tillräcklig leverfunktion:

     1. Totalt bilirubin i serum: ≤1,5 ​​x ULN ELLER Direkt bilirubin <= ULN för patienter med totala bilirubinnivåer >1,5 ULN
     2. aspartataminotransferas (AST)/serumglutamin-oxaloättiksyratransaminas (SGOT) och alaninaminotransferas (ALT)/serumglutamin-pyrodruvtransaminas (SGPT): <=2,5 x ULN ELLER ≤5 x ULN för patienter med levermetastaser

  4. Tillräcklig njurfunktion:

     1. Serumkreatinin: ≤1,5 ​​x ULN

  5. Koagulering:

     1. Internationell normaliserad ration (INR) eller protrombintid (PT): ≤1,5 ​​x ULN (Endast om antikoagulantia inte används. Om patienten får antikoagulantia, måste värdet ligga inom det terapeutiska intervallet för det tillstånd som patienten behandlas för).
     2. Aktiverad partiell tromboplastintid (aPTT): <=1,5 x ULN (Endast om antikoagulantia inte används. Om patienten får antikoagulantia, måste värdet ligga inom det terapeutiska intervallet för det tillstånd som patienten behandlas för).
• Kvinnlig patient i fertil ålder har ett negativt serum- eller uringraviditetstest inom 14 dagar före administrering av studieterapi.
• Effekterna av pIL-12 EP och pembrolizumab på det växande mänskliga fostret är okända. Av denna anledning måste kvinnor i fertil ålder (inte fria från mens på >2 år, efter hysterektomi/ooforektomi eller kirurgiskt steriliserade) samtycka till att använda två preventivmetoder, eller avstå från heterosexuell aktivitet, under deltagande i studien, från samtycke till och med 120 dagar efter den sista dosen av studieterapin. De två metoderna måste innehålla minst en "barriärmetod". Barriärmetoder är diafragma, cervikala kepsar, cervikala sköldar, manliga kondomer och kvinnliga kondomer. Den andra preventivmetoden kan vara en annan barriärmetod, en kopparinnehållande intrauterin enhet (IUD), spermiedödande skum, svampar och filmer, eller hormonbaserad preventivmetod (till exempel hormonpiller, hormonringar, hormonplåster, hormonfrisättande spiraler, eller Depo Provera). Män med partner som kan bli gravida måste gå med på att använda en av preventivmetoderna som anges ovan under deltagande i studien, med början med den första dosen av studieläkemedlet fram till 120 dagar efter den sista dosen av studieterapin. Om en kvinna skulle bli gravid eller misstänka att hon är gravid medan hon eller hennes partner deltar i denna studie ska hon omedelbart informera sin behandlande läkare.
• Förmåga att förstå ett skriftligt informerat samtycke och viljan att underteckna och datera det.

Exklusions kriterier:

• Patienten deltar för närvarande eller har deltagit i en studie av ett prövningsmedel eller använder en undersökningsanordning inom 4 veckor efter administrering av studieterapi.
• Patienten förväntas behöva någon annan form av antineoplastisk terapi under studien; inklusive systemisk kemoterapi, biologisk terapi, immunterapi som inte specificeras i detta protokoll.
• Patienten har uvealt melanom.
• Patienten har kända metastaser från det aktiva centrala nervsystemet (CNS) och/eller karcinomatös meningit. Patienter med tidigare behandlade hjärnmetastaser kan delta förutsatt att de är kliniskt stabila utan användning av systemiska steroider i minst 8 veckor innan studiestart.
• Patienten har riskfaktorer för tarmobstruktion eller tarmperforation (exempel inkluderar men inte begränsat till en historia av akut divertikulit, intraabdominal abscess och abdominal karcinomatos).
• Patienten har tidigare haft en allvarlig överkänslighetsreaktion mot behandling med en annan monoklonal antikropp (mAb).
• Patienten har en historia av (icke-infektiös) pneumonit eller interstitiell lungsjukdom.
• Patienten har aktiv infektion vid tidpunkten för studiestart som kräver systemiska antibiotika och/eller med en oral temperatur på >= 38,3 grader Celsius (°C)(100,9) grader Fahrenheit (°F)) inom 5 dagar efter första behandlingen.
• Patienter med elektronisk pacemaker eller defibrillator utesluts från denna studie, eftersom effekten av elektroporation på dessa enheter är okänd. Patienter med nedre extremitetsskador kan diskuteras med den medicinska monitorn.
• Patienten har en aktiv autoimmun sjukdom eller en dokumenterad historia av autoimmun sjukdom eller syndrom som kräver systemiska steroider eller immunsuppressiva medel. Patienter med vitiligo eller löst astma/atopi hos barn skulle vara undantag från denna regel. Patienter som kräver intermittent användning av luftrörsvidgande medel eller lokala steroidinjektioner kommer inte att uteslutas från studien. Patienter med hypotyreos som är stabil på hormonersättning kommer inte att uteslutas från studien.
• Patienten har ett medicinskt tillstånd som kräver kronisk systemisk steroidbehandling eller kräver någon annan form av immunsuppressiv medicin. Patienter som använder fysiologiska ersättningsdoser av hydrokortison, eller motsvarande, kommer dock att anses vara kvalificerade för denna studie; upp till 20 mg hydrokortison (eller 5 mg prednison) på morgonen och 10 mg hydrokortison (eller 2,5 mg prednison) på kvällen.
• Gravida kvinnor utesluts från denna studie eftersom potentialen för teratogena eller abortframkallande effekter vid behandling med pIL-12 EP + pembrolizumab är okänd. Eftersom det finns en okänd men potentiell risk för biverkningar hos ammande spädbarn sekundärt till mammans behandling med pIL-12 EP + pembrolizumab bör amning avbrytas om mamman behandlas med pIL-12 EP + pembrolizumab.
• Patienter med symptomatisk ascites eller pleurautgjutning. En patient som är kliniskt stabil efter behandling för dessa tillstånd är berättigad.
• Patienten är hepatit C-virus (HCV) Ab-positiv eller HBSAg-positiv.