Studie mit pIL-12/MK-3475 bei metastasiertem Melanom

Einschlusskriterien:

• Bei den Patienten muss eine histologische oder zytologische Diagnose eines Melanoms mit progressiver, lokal fortgeschrittener oder metastasierter Erkrankung vorliegen, die für eine definitive lokale Therapie mit kurativer Absicht nicht geeignet ist.
• Mindestens ein messbarer Tumor, der nach Einschätzung des Prüfarztes für eine intratumorale Injektion und EP zugänglich ist.
• Die Patienten hatten möglicherweise zuvor eine Chemotherapie, Immuntherapie oder Strahlentherapie. Alle vorherigen Therapien müssen 4 Wochen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung abgebrochen werden, mit Ausnahme von Patienten, die Ipilimumab erhalten haben, die 6 Wochen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung abgesetzt werden müssen. Den Patienten ist es untersagt, innerhalb von 30 Tagen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung Lebendimpfstoffe zu erhalten.
• Alter >= 18 Jahre
• Teil A: Der Patient hat zugestimmt, zwei neu gewonnene Tumorbiopsien und bei Bedarf erneute Biopsien durchzuführen (die nach Einschätzung des Prüfers biopsiert werden können) und das erworbene Gewebe für die Biomarkeranalyse bereitzustellen. Es wird eine Analyse einer der frischen Biopsieproben auf PD-1hiCD8+CTLA4hi im CD8+CD45+-Gate basierend auf Durchflusszytometrie durchgeführt. Eine zweite frische Biopsieprobe ist für die weitere Biomarkeranalyse und die Bestätigung einer niedrigen PD-L1-Expression zu einem späteren Zeitpunkt mithilfe eines Immunhistochemie-Assays (IHC) für die PD-L1-Expression erforderlich. Ein gültiges Durchflusszytometrie-Ergebnis ist für die Teilnahme an der Studie nicht erforderlich, eine wiederholte Biopsie zur erneuten Analyse wird jedoch dringend empfohlen für Patienten mit unzureichenden tumorinfiltrierenden Lymphozyten (TIL) in der ersten Gewebeprobe. Oder:
• Teil B: Anti-PD-1-Non-Responder sind definiert als diejenigen, die nach mindestens 12-wöchiger Therapie mit einem PD-1-Antikörper entweder allein oder in Kombination mit einem zugelassenen Checkpoint-Inhibitor oder zielgerichteten Therapien gemäß RECIST v1.1 eine Krankheitsprogression zeigen zu ihrem Etikett. Es besteht keine serologische Anforderung.
• Lebenserwartung von mindestens 6 Monaten.
• Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-1.

• Angemessene Organfunktion innerhalb von 4 Wochen nach Verabreichung der Studientherapie:

  1. Laktatdehydrogenase (LDH): <4 x Obergrenze des Normalwerts (ULN)

  2. Angemessene hämatologische Funktion:

     1. Absolute Neutrophilenzahl (ANC): >=1.500/μL
     2. Blutplättchen: >=100.000/μL
     3. Hämoglobin: >= 9 g/dl

  3. Ausreichende Leberfunktion:

     1. Gesamtbilirubin im Serum: ≤ 1,5 x ULN ODER Direktes Bilirubin <= ULN für Patienten mit Gesamtbilirubinwerten > 1,5 ULN
     2. Aspartat-Aminotransferase (AST) / Serum-Glutamat-Oxalessigsäure-Transaminase (SGOT) und Alanin-Aminotransferase (ALT) / Serum-Glutamat-Pyruvat-Transaminase (SGPT): <=2,5 x ULN ODER ≤5 x ULN für Patienten mit Lebermetastasen

  4. Ausreichende Nierenfunktion:

     1. Serumkreatinin: ≤1,5 ​​x ULN

  5. Koagulation:

     1. International normalisierte Ration (INR) oder Prothrombinzeit (PT): ≤1,5 ​​x ULN (nur wenn keine Antikoagulanzien verwendet werden. Wenn der Patient Antikoagulanzien erhält, muss der Wert innerhalb des therapeutischen Bereichs für die Erkrankung liegen, die der Patient behandelt.
     2. Aktivierte partielle Thromboplastinzeit (aPTT): <= 1,5 x ULN (nur wenn keine Antikoagulanzien verwendet werden. Wenn der Patient Antikoagulanzien erhält, muss der Wert innerhalb des therapeutischen Bereichs für die Erkrankung liegen, die der Patient behandelt.
• Bei einer Patientin im gebärfähigen Alter wurde innerhalb von 14 Tagen vor der Verabreichung der Studientherapie ein negativer Serum- oder Urin-Schwangerschaftstest durchgeführt.
• Die Auswirkungen von pIL-12 EP und Pembrolizumab auf den sich entwickelnden menschlichen Fötus sind unbekannt. Aus diesem Grund müssen Frauen im gebärfähigen Alter (die nicht mehr als 2 Jahre frei von der Menstruation sind, nach Hysterektomie/Oophorektomie oder chirurgisch sterilisiert sind) der Anwendung von zwei Verhütungsmethoden zustimmen oder während der Teilnahme an der Studie auf heterosexuelle Aktivitäten verzichten Zeitpunkt der Einwilligung bis 120 Tage nach der letzten Dosis der Studientherapie. Die beiden Methoden müssen mindestens eine „Barrieremethode“ beinhalten. Barrieremethoden sind Diaphragmen, Gebärmutterhalskappen, Gebärmutterhalsschutz, Kondome für Männer und Kondome für Frauen. Die zweite Verhütungsmethode kann eine andere Barrieremethode sein, ein kupferhaltiges Intrauterinpessar (IUP), Spermizidschäume, Schwämme und Filme oder eine hormonbasierte Empfängnisverhütung (z. B. Hormonpillen, Hormonringe, Hormonpflaster, Hormonspiralen). oder Depo Provera). Männer mit Partnern, die schwanger werden können, müssen zustimmen, während der Teilnahme an der Studie eine der oben aufgeführten Barrieremethoden zur Empfängnisverhütung anzuwenden, beginnend mit der ersten Dosis des Studienmedikaments bis 120 Tage nach der letzten Dosis der Studientherapie. Sollte eine Frau schwanger werden oder vermuten, dass sie schwanger ist, während sie oder ihr Partner an dieser Studie teilnehmen, sollte sie unverzüglich ihren behandelnden Arzt informieren.
• Fähigkeit, ein schriftliches Einverständnisdokument zu verstehen und bereit zu sein, es zu unterzeichnen und zu datieren.

Ausschlusskriterien:

• Der Patient nimmt derzeit an einer Studie zu einem Prüfpräparat teil oder hat daran teilgenommen oder verwendet innerhalb von 4 Wochen nach Verabreichung der Studientherapie ein Prüfgerät.
• Es wird erwartet, dass der Patient während der Studie eine andere Form der antineoplastischen Therapie benötigt; einschließlich systemischer Chemotherapie, biologischer Therapie und Immuntherapie, die in diesem Protokoll nicht aufgeführt sind.
• Der Patient hat ein Aderhautmelanom.
• Bei dem Patienten sind Metastasen im aktiven Zentralnervensystem (ZNS) und/oder eine karzinomatöse Meningitis bekannt. Patienten mit vorbehandelten Hirnmetastasen können teilnehmen, sofern sie vor Studienbeginn mindestens 8 Wochen lang ohne den Einsatz systemischer Steroide klinisch stabil sind.
• Der Patient weist Risikofaktoren für einen Darmverschluss oder eine Darmperforation auf (Beispiele hierfür sind, aber nicht beschränkt auf, eine Vorgeschichte von akuter Divertikulitis, intraabdominalem Abszess und abdominaler Karzinomatose).
• Der Patient hatte zuvor eine schwere Überempfindlichkeitsreaktion auf die Behandlung mit einem anderen monoklonalen Antikörper (mAb).
• Der Patient hat eine Vorgeschichte von (nichtinfektiöser) Pneumonitis oder interstitieller Lungenerkrankung.
• Der Patient leidet zum Zeitpunkt des Studieneintritts an einer aktiven Infektion, die systemische Antibiotika erfordert, und/oder hat eine orale Temperatur von >= 38,3 Grad Celsius (°C)(100,9 Grad Fahrenheit (°F)) innerhalb von 5 Tagen nach der ersten Behandlung.
• Patienten mit elektronischen Herzschrittmachern oder Defibrillatoren sind von dieser Studie ausgeschlossen, da die Auswirkung der Elektroporation auf diese Geräte unbekannt ist. Patienten mit Läsionen der unteren Extremitäten können mit dem medizinischen Monitor besprochen werden.
• Der Patient hat eine aktive Autoimmunerkrankung oder eine dokumentierte Vorgeschichte einer Autoimmunerkrankung oder eines Autoimmunsyndroms, das systemische Steroide oder Immunsuppressiva erfordert. Eine Ausnahme von dieser Regel bilden Patienten mit Vitiligo oder gelöstem Asthma/Atopie im Kindesalter. Patienten, die eine intermittierende Anwendung von Bronchodilatatoren oder lokalen Steroidinjektionen benötigen, würden nicht von der Studie ausgeschlossen. Patienten mit einer Hypothyreose, die unter Hormonersatz stabil ist, werden nicht von der Studie ausgeschlossen.
• Der Patient hat eine Krankheit, die eine chronische systemische Steroidtherapie oder eine andere Form von immunsuppressiven Medikamenten erfordert. Patienten, die physiologische Ersatzdosen von Hydrocortison oder einem Äquivalent verwenden, werden jedoch als für diese Studie geeignet angesehen. bis zu 20 mg Hydrocortison (oder 5 mg Prednison) morgens und 10 mg Hydrocortison (oder 2,5 mg Prednison) abends.
• Schwangere Frauen sind von dieser Studie ausgeschlossen, da das Potenzial für teratogene oder abortive Wirkungen bei der Behandlung mit pIL-12 EP + Pembrolizumab unbekannt ist. Da nach der Behandlung der Mutter mit pIL-12 EP + Pembrolizumab ein unbekanntes, aber potenzielles Risiko für unerwünschte Ereignisse bei gestillten Säuglingen besteht, sollte das Stillen abgebrochen werden, wenn die Mutter mit pIL-12 EP + Pembrolizumab behandelt wird.
• Patienten mit symptomatischem Aszites oder Pleuraerguss. Teilnahmeberechtigt ist ein Patient, der nach der Behandlung dieser Erkrankungen klinisch stabil ist.
• Der Patient ist Hepatitis-C-Virus (HCV)-Ak-positiv oder HBSAg-positiv.