Ensayo de pIL-12/MK-3475 en melanoma metastásico

Criterios de inclusión:

• Los pacientes deben tener diagnóstico histológico o citológico de melanoma con enfermedad progresiva localmente avanzada o metastásica que no es susceptible de terapia local definitiva con intención curativa.
• Al menos un tumor medible accesible para inyección intratumoral y EP según la evaluación del investigador.
• Los pacientes pueden haber recibido quimioterapia, inmunoterapia o radioterapia previa. Todas las terapias anteriores deben suspenderse 4 semanas antes de la primera dosis del tratamiento del estudio, con la excepción de los pacientes que han recibido ipilimumab, que deben suspenderse 6 semanas antes de la primera dosis del tratamiento del estudio. Los pacientes tienen prohibido recibir vacunas vivas dentro de los 30 días anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio.
• Edad >= 18 años
• Parte A: el paciente ha aceptado dos biopsias tumorales recién obtenidas y, según sea necesario, nuevas biopsias (que se pueden biopsiar según la evaluación del investigador) y proporcionar el tejido adquirido para el análisis de biomarcadores. Se realizará el análisis de una de las muestras de biopsia fresca para PD-1hiCD8+CTLA4hi en la puerta CD8+CD45+ en base a la citometría de flujo. Se requiere una segunda muestra de biopsia fresca para análisis de biomarcadores adicionales y confirmación en una fecha posterior de expresión baja de PD-L1 mediante un ensayo de inmunohistoquímica (IHC) para la expresión de PD-L1. No se requiere un resultado de citometría de flujo válido para participar en el estudio, pero se recomienda encarecidamente repetir la biopsia para volver a analizar a los pacientes con linfocitos infiltrantes de tumores (TIL) insuficientes en la primera muestra de tejido. O:
• Parte B: Los no respondedores anti-PD-1 se definen como aquellos que muestran progresión de la enfermedad según RECIST v1.1 después de al menos 12 semanas de terapia con un anticuerpo PD-1 ya sea solo o en combinación con un inhibidor de punto de control aprobado o terapias dirigidas según a su etiqueta. No hay requerimiento serológico.
• Esperanza de vida de al menos 6 meses.
• Estado funcional del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG) 0-1.

• Función adecuada de los órganos dentro de las 4 semanas posteriores a la administración de la terapia del estudio:

  1. Lactato deshidrogenasa (LDH): <4 x límite superior normal (LSN)

  2. Función hematológica adecuada:

     1. Recuento absoluto de neutrófilos (ANC): >=1500/μL
     2. Plaquetas: >=100,000/μL
     3. Hemoglobina: >= 9 g/dL

  3. Función hepática adecuada:

     1. Bilirrubina sérica total: ≤1,5 ​​x LSN O bilirrubina directa <= LSN para pacientes con niveles de bilirrubina total >1,5 LSN
     2. aspartato aminotransferasa (AST)/transaminasa glutámico-oxalacética sérica (SGOT) y alanina aminotransferasa (ALT)/transaminasa glutámico-pirúvica sérica (SGPT): <=2,5 x ULN O ≤5 x ULN para pacientes con metástasis hepáticas

  4. Función renal adecuada:

     1. Creatinina sérica: ≤1,5 ​​x LSN

  5. Coagulación:

     1. Ración internacional normalizada (INR) o Tiempo de Protrombina (PT): ≤1,5 ​​x LSN (Solo si no se utilizan anticoagulantes. Si el paciente está recibiendo anticoagulantes, el valor debe estar dentro del rango terapéutico para la afección por la que se está tratando al paciente).
     2. Tiempo de tromboplastina parcial activada (TTPa): <=1,5 x LSN (Solo si no se utilizan anticoagulantes. Si el paciente está recibiendo anticoagulantes, el valor debe estar dentro del rango terapéutico para la afección por la que se está tratando al paciente).
• La paciente en edad fértil tiene una prueba de embarazo en suero u orina negativa dentro de los 14 días anteriores a la administración de la terapia del estudio.
• Se desconocen los efectos de pIL-12 EP y pembrolizumab en el feto humano en desarrollo. Por esta razón, las mujeres en edad fértil (que no hayan tenido la menstruación durante más de 2 años, después de una histerectomía/ooforectomía o que hayan sido esterilizadas quirúrgicamente) deben aceptar usar dos métodos anticonceptivos o abstenerse de la actividad heterosexual durante la participación en el estudio, de la momento del consentimiento hasta 120 días después de la última dosis de la terapia del estudio. Los dos métodos deben incluir al menos un "método de barrera". Los métodos de barrera son diafragmas, capuchones cervicales, protectores cervicales, condones masculinos y condones femeninos. El segundo método anticonceptivo puede ser otro método de barrera, un dispositivo intrauterino (DIU) que contenga cobre, espumas, esponjas y películas espermicidas, o anticonceptivos a base de hormonas (por ejemplo, píldoras hormonales, anillos hormonales, parches hormonales, DIU liberadores de hormonas, o Depo Provera). Los hombres con parejas que pueden quedar embarazadas deben aceptar usar uno de los métodos anticonceptivos de barrera enumerados anteriormente durante la participación en el estudio, comenzando con la primera dosis del fármaco del estudio hasta 120 días después de la última dosis de la terapia del estudio. Si una mujer queda embarazada o sospecha que está embarazada mientras ella o su pareja participan en este estudio, debe informar a su médico tratante de inmediato.
• Capacidad para comprender un documento de consentimiento informado por escrito y la voluntad de firmarlo y fecharlo.

Criterio de exclusión:

• El paciente participa actualmente o ha participado en un estudio de un agente en investigación o usa un dispositivo en investigación dentro de las 4 semanas posteriores a la administración de la terapia del estudio.
• Se espera que el paciente requiera cualquier otra forma de terapia antineoplásica durante el estudio; incluyendo quimioterapia sistémica, terapia biológica, inmunoterapia no especificada en este protocolo.
• El paciente tiene melanoma uveal.
• El paciente tiene metástasis activas conocidas en el sistema nervioso central (SNC) y/o meningitis carcinomatosa. Los pacientes con metástasis cerebrales previamente tratadas pueden participar siempre que estén clínicamente estables sin el uso de esteroides sistémicos durante al menos 8 semanas antes del ingreso al estudio.
• El paciente tiene factores de riesgo de obstrucción intestinal o perforación intestinal (los ejemplos incluyen, entre otros, antecedentes de diverticulitis aguda, absceso intraabdominal y carcinomatosis abdominal).
• El paciente había tenido previamente una reacción de hipersensibilidad grave al tratamiento con otro anticuerpo monoclonal (mAb).
• El paciente tiene antecedentes de neumonitis (no infecciosa) o enfermedad pulmonar intersticial.
• El paciente tiene una infección activa en el momento del ingreso al estudio que requiere antibióticos sistémicos y/o con una temperatura oral de >= 38,3 grados Celsius (°C)(100,9) grados Fahrenheit (°F)) dentro de los 5 días del primer tratamiento.
• Los pacientes con marcapasos electrónicos o desfibriladores están excluidos de este estudio, ya que se desconoce el efecto de la electroporación en estos dispositivos. Los pacientes con lesiones en las extremidades inferiores pueden ser discutidos con el monitor médico.
• El paciente tiene una enfermedad autoinmune activa o un historial documentado de enfermedad o síndrome autoinmune que requiere esteroides sistémicos o agentes inmunosupresores. Los pacientes con vitíligo o asma/atopia infantil resuelta serían una excepción a esta regla. Los pacientes que requieran el uso intermitente de broncodilatadores o inyecciones locales de esteroides no serán excluidos del estudio. Los pacientes con hipotiroidismo estable con reemplazo hormonal no serán excluidos del estudio.
• El paciente tiene una condición médica que requiere terapia crónica con esteroides sistémicos o requiere cualquier otra forma de medicación inmunosupresora. Sin embargo, los pacientes que usen dosis de reemplazo fisiológico de hidrocortisona, o su equivalente, serán considerados elegibles para este estudio; hasta 20 mg de hidrocortisona (o 5 mg de prednisona) por la mañana y 10 mg de hidrocortisona (o 2,5 mg de prednisona) por la noche.
• Las mujeres embarazadas están excluidas de este estudio porque se desconoce el potencial de efectos teratogénicos o abortivos con el tratamiento con pIL-12 EP + pembrolizumab. Debido a que existe un riesgo desconocido pero potencial de eventos adversos en lactantes secundarios al tratamiento de la madre con pIL-12 EP + pembrolizumab, se debe interrumpir la lactancia si la madre recibe tratamiento con pIL-12 EP + pembrolizumab.
• Pacientes con ascitis sintomática o derrame pleural. Un paciente que está clínicamente estable después del tratamiento para estas condiciones es elegible.
• El paciente es virus de la hepatitis C (HCV) Ab positivo o HBSAg positivo.