Prova di pIL-12/MK-3475 nel melanoma metastatico

Criterio di inclusione:

• I pazienti devono avere una diagnosi istologica o citologica di melanoma con malattia progressiva localmente avanzata o metastatica non suscettibile di terapia locale definitiva con intento curativo.
• Almeno un tumore misurabile accessibile per iniezione intratumorale ed EP su valutazione dello sperimentatore.
• I pazienti possono essere stati precedentemente sottoposti a chemioterapia, immunoterapia o radioterapia. Tutte le terapie precedenti devono essere interrotte 4 settimane prima della prima dose del trattamento in studio, ad eccezione dei pazienti che hanno ricevuto ipilimumab, che devono essere interrotti 6 settimane prima della prima dose del trattamento in studio. Ai pazienti è vietato ricevere vaccini vivi entro 30 giorni prima della prima dose del trattamento in studio.
• Età >= 18 anni
• Parte A: Il paziente ha acconsentito a due biopsie tumorali appena ottenute e, se necessario, a nuove biopsie (che possono essere sottoposte a biopsia su valutazione dello sperimentatore) e a fornire il tessuto acquisito per l'analisi dei biomarcatori. Verrà eseguita l'analisi di uno dei campioni bioptici freschi per PD-1hiCD8+CTLA4hi nel gate CD8+CD45+ basato sulla citometria a flusso. È necessario un secondo campione di biopsia fresco per un'ulteriore analisi del biomarcatore e conferma in un secondo momento della bassa espressione di PD-L1 utilizzando un test di immunoistochimica (IHC) per l'espressione di PD-L1. Non è richiesto un risultato valido della citometria a flusso per la partecipazione allo studio, ma la biopsia ripetuta per la rianalisi è fortemente raccomandata per i pazienti con linfociti infiltranti il ​​tumore (TIL) insufficienti nel primo campione di tessuto. O:
• Parte B: I non-responder anti-PD-1 sono definiti come quelli che mostrano una progressione della malattia secondo RECIST v1.1 dopo almeno 12 settimane di terapia con un anticorpo PD-1 da solo o in combinazione con un inibitore del checkpoint approvato o terapie mirate secondo alla loro etichetta. Non vi è alcun requisito sierologico.
• Aspettativa di vita di almeno 6 mesi.
• Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-1.

• Funzionalità organica adeguata entro 4 settimane dalla somministrazione della terapia in studio:

  1. Lattato deidrogenasi (LDH): <4 x limite superiore della norma (ULN)

  2. Adeguata funzione ematologica:

     1. Conta assoluta dei neutrofili (ANC): >=1.500/μL
     2. Piastrine: >=100.000/μL
     3. Emoglobina: >= 9 g/dL

  3. Funzionalità epatica adeguata:

     1. Bilirubina totale sierica: ≤1,5 ​​x ULN O Bilirubina diretta <= ULN per pazienti con livelli di bilirubina totale >1,5 ULN
     2. aspartato aminotransferasi (AST) / transaminasi glutammico-ossalacetica sierica (SGOT) e alanina aminotransferasi (ALT) / transaminasi glutammico-piruvica sierica (SGPT): <=2,5 x ULN o ≤5 x ULN per i pazienti con metastasi epatiche

  4. Funzionalità renale adeguata:

     1. Creatinina sierica: ≤1,5 ​​x ULN

  5. Coagulazione:

     1. Rapporto internazionale normalizzato (INR) o tempo di protrombina (PT): ≤1,5 ​​x ULN (solo se non si utilizzano anticoagulanti. Se il paziente sta ricevendo anticoagulanti, il valore deve rientrare nell'intervallo terapeutico per la condizione per cui il paziente è in trattamento).
     2. Tempo di tromboplastina parziale attivata (aPTT): <=1,5 x ULN (solo se non si utilizzano anticoagulanti. Se il paziente sta ricevendo anticoagulanti, il valore deve rientrare nell'intervallo terapeutico per la condizione per cui il paziente è in trattamento).
• - La paziente di sesso femminile in età fertile presenta un test di gravidanza su siero o urina negativo entro 14 giorni prima della somministrazione della terapia in studio.
• Gli effetti di pIL-12 EP e pembrolizumab sul feto umano in via di sviluppo non sono noti. Per questo motivo le donne in età fertile (non esenti da mestruazioni da >2 anni, post isterectomia/ooforectomia, o sterilizzate chirurgicamente) devono accettare di utilizzare due metodi contraccettivi, o astenersi dall'attività eterosessuale, durante la partecipazione allo studio, dal tempo del consenso fino a 120 giorni dopo l'ultima dose della terapia in studio. I due metodi devono includere almeno un "metodo barriera". I metodi di barriera sono diaframmi, cappucci cervicali, scudi cervicali, preservativi maschili e preservativi femminili. Il secondo metodo di contraccezione può essere un altro metodo di barriera, un dispositivo intrauterino (IUD) contenente rame, schiume, spugne e pellicole spermicide o contraccezione a base di ormoni (ad esempio pillole ormonali, anelli ormonali, cerotti ormonali, IUD a rilascio di ormoni, o Depo Provera). Gli uomini con partner in grado di rimanere incinta devono accettare di utilizzare uno dei metodi contraccettivi di barriera sopra elencati durante la partecipazione allo studio, a partire dalla prima dose del farmaco in studio fino a 120 giorni dopo l'ultima dose della terapia in studio. Se una donna rimane incinta o sospetta di esserlo mentre lei o il suo partner partecipano a questo studio, deve informare immediatamente il suo medico curante.
• Capacità di comprendere un documento di consenso informato scritto e disponibilità a firmarlo e datarlo.

Criteri di esclusione:

• - Il paziente sta attualmente partecipando o ha partecipato a uno studio su un agente sperimentale o utilizza un dispositivo sperimentale entro 4 settimane dalla somministrazione della terapia in studio.
• Si prevede che il paziente richieda qualsiasi altra forma di terapia antineoplastica durante lo studio; inclusa la chemioterapia sistemica, la terapia biologica, l'immunoterapia non specificate nel presente protocollo.
• Il paziente ha un melanoma uveale.
• Il paziente presenta metastasi attive del sistema nervoso centrale (SNC) e/o meningite carcinomatosa. I pazienti con metastasi cerebrali precedentemente trattate possono partecipare a condizione che siano clinicamente stabili senza l'uso di steroidi sistemici per almeno 8 settimane prima dell'ingresso nello studio.
• Il paziente presenta fattori di rischio per l'ostruzione intestinale o la perforazione intestinale (gli esempi includono, ma non solo, una storia di diverticolite acuta, ascesso intra-addominale e carcinomatosi addominale).
• Il paziente ha avuto in precedenza una grave reazione di ipersensibilità al trattamento con un altro anticorpo monoclonale (mAb).
• Il paziente ha una storia di polmonite (non infettiva) o malattia polmonare interstiziale.
• Il paziente ha un'infezione attiva al momento dell'ingresso nello studio che richiede antibiotici sistemici e/o con una temperatura orale >= 38,3 gradi Celsius (°C)(100,9 gradi Fahrenheit (°F)) entro 5 giorni dal primo trattamento.
• I pazienti con pacemaker o defibrillatori elettronici sono esclusi da questo studio, poiché l'effetto dell'elettroporazione su questi dispositivi è sconosciuto. I pazienti con lesioni agli arti inferiori possono essere discussi con il monitor medico.
• - Il paziente ha una malattia autoimmune attiva o una storia documentata di malattia o sindrome autoimmune che richiede steroidi sistemici o agenti immunosoppressori. I pazienti con vitiligine o asma/atopia infantile risolta sarebbero un'eccezione a questa regola. I pazienti che richiedono l'uso intermittente di broncodilatatori o iniezioni locali di steroidi non sarebbero esclusi dallo studio. I pazienti con ipotiroidismo stabile con terapia ormonale sostitutiva non saranno esclusi dallo studio.
• Il paziente ha una condizione medica che richiede una terapia steroidea sistemica cronica o richiede qualsiasi altra forma di farmaco immunosoppressivo. Tuttavia, i pazienti che utilizzano dosi fisiologiche sostitutive di idrocortisone, o suo equivalente, saranno considerati idonei per questo studio; fino a 20 mg di idrocortisone (o 5 mg di prednisone) al mattino e 10 mg di idrocortisone (o 2,5 mg di prednisone) alla sera.
• Le donne in gravidanza sono escluse da questo studio perché non è noto il potenziale di effetti teratogeni o abortivi in ​​seguito al trattamento con pIL-12 EP + pembrolizumab. Poiché esiste un rischio sconosciuto ma potenziale di eventi avversi nei lattanti secondari al trattamento della madre con pIL-12 EP + pembrolizumab, l'allattamento al seno deve essere interrotto se la madre è trattata con pIL-12 EP + pembrolizumab.
• Pazienti con ascite sintomatica o versamento pleurico. Un paziente che è clinicamente stabile dopo il trattamento per queste condizioni è idoneo.
• Il paziente è positivo al virus dell'epatite C (HCV) Ab o HBSAg positivo.