Essai de pIL-12/MK-3475 dans le mélanome métastatique

Critère d'intégration:

• Les patients doivent avoir un diagnostic histologique ou cytologique de mélanome avec une maladie progressive localement avancée ou métastatique qui ne se prête pas à un traitement local définitif à visée curative.
• Au moins une tumeur mesurable accessible pour l'injection intratumorale et l'EP selon l'évaluation de l'investigateur.
• Les patients peuvent avoir déjà reçu une chimiothérapie, une immunothérapie ou une radiothérapie. Tous les traitements antérieurs doivent être arrêtés 4 semaines avant la première dose du traitement à l'étude, à l'exception des patients ayant reçu de l'ipilimumab, qui doivent être arrêtés 6 semaines avant la première dose du traitement à l'étude. Il est interdit aux patients de recevoir des vaccins vivants dans les 30 jours précédant la première dose du traitement à l'étude.
• Âge >= 18 ans
• Partie A : Le patient a accepté deux biopsies tumorales nouvellement obtenues et, au besoin, de nouvelles biopsies (qui peuvent être biopsiées sur l'évaluation de l'investigateur) et de fournir le tissu acquis pour l'analyse des biomarqueurs. L'analyse de l'un des échantillons de biopsie frais pour PD-1hiCD8 + CTLA4hi dans la porte CD8 + CD45 + basée sur la cytométrie en flux sera effectuée. Un deuxième échantillon de biopsie frais est nécessaire pour une analyse plus approfondie des biomarqueurs et la confirmation à une date ultérieure de la faible expression de PD-L1 à l'aide d'un test d'immunohistochimie (IHC) pour l'expression de PD-L1. Un résultat valide de cytométrie en flux n'est pas requis pour la participation à l'étude, mais une biopsie répétée pour une nouvelle analyse est fortement recommandée pour les patients présentant un nombre insuffisant de lymphocytes infiltrant la tumeur (TIL) dans le premier échantillon de tissu. Ou:
• Partie B : Les non-répondeurs anti-PD-1 sont définis comme ceux présentant une progression de la maladie selon RECIST v1.1 après au moins 12 semaines de traitement avec un anticorps PD-1 seul ou en association avec un inhibiteur de point de contrôle approuvé ou des thérapies ciblées selon à leur étiquette. Il n'y a pas d'exigence sérologique.
• Espérance de vie d'au moins 6 mois.
• Statut de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-1.

• Fonction organique adéquate dans les 4 semaines suivant l'administration du traitement à l'étude :

  1. Lactate déshydrogénase (LDH) : < 4 x la limite supérieure de la normale (LSN)

  2. Fonction hématologique adéquate :

     1. Numération absolue des neutrophiles (ANC) : > = 1 500/μL
     2. Plaquettes : >=100 000/μL
     3. Hémoglobine : >= 9 g/dL

  3. Fonction hépatique adéquate :

     1. Bilirubine totale sérique : ≤ 1,5 x LSN OU Bilirubine directe <= LSN pour les patients dont les taux de bilirubine totale sont > 1,5 LSN
     2. aspartate aminotransférase (AST)/transaminase glutamique-oxaloacétique sérique (SGOT) et alanine aminotransférase (ALT)/transaminase glutamique-pyruvique sérique (SGPT) : <=2,5 x LSN OU ≤5 x LSN pour les patients présentant des métastases hépatiques

  4. Fonction rénale adéquate :

     1. Créatinine sérique : ≤1,5 ​​x LSN

  5. Coagulation:

     1. Ration internationale normalisée (INR) ou temps de prothrombine (PT) : ≤ 1,5 x LSN (uniquement si vous n'utilisez pas d'anticoagulants. Si le patient reçoit des anticoagulants, la valeur doit se situer dans la plage thérapeutique pour l'état pour lequel le patient est traité).
     2. Temps de thromboplastine partielle activée (aPTT) : <= 1,5 x LSN (uniquement si vous n'utilisez pas d'anticoagulants. Si le patient reçoit des anticoagulants, la valeur doit se situer dans la plage thérapeutique pour l'état pour lequel le patient est traité).
• La patiente en âge de procréer a un test de grossesse sérique ou urinaire négatif dans les 14 jours précédant l'administration du traitement à l'étude.
• Les effets de pIL-12 EP et de pembrolizumab sur le fœtus humain en développement sont inconnus. Pour cette raison, les femmes en âge de procréer (qui n'ont pas eu de règles depuis plus de 2 ans, après une hystérectomie/ovariectomie ou stérilisées chirurgicalement) doivent accepter d'utiliser deux méthodes de contraception, ou s'abstenir de toute activité hétérosexuelle, pendant leur participation à l'étude, à partir du consentement jusqu'à 120 jours après la dernière dose du traitement à l'étude. Les deux méthodes doivent comporter au moins une "méthode barrière". Les méthodes barrières sont les diaphragmes, les capes cervicales, les protections cervicales, les préservatifs masculins et les préservatifs féminins. La deuxième méthode de contraception peut être une autre méthode de barrière, un dispositif intra-utérin (DIU) contenant du cuivre, des mousses, des éponges et des films spermicides, ou une contraception à base d'hormones (par exemple, pilules hormonales, anneaux hormonaux, patchs hormonaux, DIU libérant des hormones, ou Depo Provera). Les hommes dont la partenaire est capable de tomber enceinte doivent accepter d'utiliser l'une des méthodes contraceptives de barrière énumérées ci-dessus pendant leur participation à l'étude, en commençant par la première dose du médicament à l'étude jusqu'à 120 jours après la dernière dose du traitement à l'étude. Si une femme tombe enceinte ou soupçonne qu'elle est enceinte alors qu'elle ou son partenaire participe à cette étude, elle doit en informer immédiatement son médecin traitant.
• Capacité à comprendre un document de consentement éclairé écrit et volonté de le signer et de le dater.

Critère d'exclusion:

• Le patient participe actuellement ou a participé à une étude d'un agent expérimental ou utilise un dispositif expérimental dans les 4 semaines suivant l'administration du traitement à l'étude.
• On s'attend à ce que le patient ait besoin de toute autre forme de traitement antinéoplasique pendant l'étude ; y compris la chimiothérapie systémique, la thérapie biologique, l'immunothérapie non spécifiées dans ce protocole.
• Le patient a un mélanome uvéal.
• Le patient a des métastases actives connues du système nerveux central (SNC) et/ou une méningite carcinomateuse. Les patients présentant des métastases cérébrales précédemment traitées peuvent participer à condition qu'ils soient cliniquement stables sans l'utilisation de stéroïdes systémiques pendant au moins 8 semaines avant l'entrée à l'étude.
• Le patient présente des facteurs de risque d'occlusion intestinale ou de perforation intestinale (les exemples incluent, mais sans s'y limiter, des antécédents de diverticulite aiguë, d'abcès intra-abdominal et de carcinomatose abdominale).
• Le patient avait précédemment eu une réaction d'hypersensibilité sévère au traitement avec un autre anticorps monoclonal (mAb).
• Le patient a des antécédents de pneumonite (non infectieuse) ou de maladie pulmonaire interstitielle.
• Le patient a une infection active au moment de l'entrée dans l'étude qui nécessite des antibiotiques systémiques et/ou avec une température buccale >= 38,3 degrés Celsius (°C)(100,9 degrés Fahrenheit (°F)) dans les 5 jours suivant le premier traitement.
• Les patients porteurs de stimulateurs cardiaques ou de défibrillateurs électroniques sont exclus de cette étude, car l'effet de l'électroporation sur ces appareils est inconnu. Les patients présentant des lésions des membres inférieurs peuvent être discutés avec le moniteur médical.
• Le patient a une maladie auto-immune active ou des antécédents documentés de maladie ou de syndrome auto-immun qui nécessite des stéroïdes systémiques ou des agents immunosuppresseurs. Les patients atteints de vitiligo ou d'asthme/atopie infantile résolu seraient une exception à cette règle. Les patients nécessitant l'utilisation intermittente de bronchodilatateurs ou d'injections locales de stéroïdes ne seraient pas exclus de l'étude. Les patients atteints d'hypothyroïdie stable sous traitement hormonal substitutif ne seront pas exclus de l'étude.
• Le patient a une condition médicale qui nécessite une corticothérapie systémique chronique ou nécessite toute autre forme de médicament immunosuppresseur. Cependant, les patients utilisant des doses de remplacement physiologiques d'hydrocortisone, ou son équivalent, seront considérés comme éligibles pour cette étude ; jusqu'à 20 mg d'hydrocortisone (ou 5 mg de prednisone) le matin et 10 mg d'hydrocortisone (ou 2,5 mg de prednisone) le soir.
• Les femmes enceintes sont exclues de cette étude car le potentiel d'effets tératogènes ou abortifs lors du traitement par pIL-12 EP + pembrolizumab est inconnu. Parce qu'il existe un risque inconnu mais potentiel d'effets indésirables chez les nourrissons allaités suite au traitement de la mère par pIL-12 EP + pembrolizumab, l'allaitement doit être interrompu si la mère est traitée par pIL-12 EP + pembrolizumab.
• Patients présentant une ascite symptomatique ou un épanchement pleural. Un patient qui est cliniquement stable après un traitement pour ces conditions est éligible.
• Le patient est positif pour les anticorps anti-virus de l'hépatite C (VHC) ou AgHBS.