Utprøving av pIL-12/MK-3475 i metastatisk melanom

Inklusjonskriterier:

• Pasienter må ha histologisk eller cytologisk diagnose av melanom med progressiv lokalt avansert eller metastatisk sykdom som ikke er mottakelig for definitiv lokal behandling med kurativ hensikt.
• Minst én målbar svulst tilgjengelig for intratumoral injeksjon og EP på etterforskers vurdering.
• Pasienter kan ha hatt tidligere kjemoterapi eller immunterapi eller strålebehandling. Alle tidligere behandlinger må stoppes 4 uker før første dose av studiebehandlingen, med unntak av pasienter som har fått ipilimumab, som må stoppes 6 uker før første dose av studiebehandlingen. Pasienter har forbud mot å motta levende vaksiner innen 30 dager før første dose av studiebehandlingen.
• Alder >= 18 år
• Del A: Pasienten har godtatt to nylig innhentede tumorbiopsier og etter behov re-biopsier (som kan biopsieres etter etterforskerens vurdering) og å gi det ervervede vevet for biomarkøranalyse. Analyse av en av de ferske biopsiprøvene for PD-1hiCD8+CTLA4hi i CD8+CD45+-porten basert på flowcytometri vil bli gjort. En ny ny biopsiprøve er nødvendig for videre biomarkøranalyse og bekreftelse på et senere tidspunkt av lav PD-L1-ekspresjon ved bruk av en immunhistokjemi (IHC)-analyse for PD-L1-ekspresjon. Et gyldig flowcytometriresultat er ikke nødvendig for deltakelse i studien, men gjentatt biopsi for reanalyse anbefales sterkt for pasienter med utilstrekkelig tumorinfiltrerende lymfocytter (TIL) i den første vevsprøven. Eller:
• Del B: Anti-PD-1 non-responders er definert som de som viser sykdomsprogresjon i henhold til RECIST v1.1 etter minst 12 ukers behandling med et PD-1 antistoff enten alene eller i kombinasjon med godkjent sjekkpunkthemmer eller målrettede terapier iht. til etiketten deres. Det er ingen serologiske krav.
• Forventet levetid på minst 6 måneder.
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ytelsesstatus 0-1.

• Tilstrekkelig organfunksjon innen 4 uker etter administrering av studieterapi:

  1. Laktatdehydrogenase (LDH): <4 x øvre normalgrense (ULN)

  2. Tilstrekkelig hematologisk funksjon:

     1. Absolutt nøytrofiltall (ANC): >=1500/μL
     2. Blodplater: >=100 000/μL
     3. Hemoglobin: >= 9 g/dL

  3. Tilstrekkelig leverfunksjon:

     1. Totalt bilirubin i serum: ≤1,5 ​​x ULN ELLER Direkte bilirubin <= ULN for pasienter med totale bilirubinnivåer >1,5 ULN
     2. aspartataminotransferase (AST) / serumglutamin-oksaloeddiksyretransaminase (SGOT) og alaninaminotransferase (ALT) / serumglutamin-pyrodruesyretransaminase (SGPT): <=2,5 x ULN ELLER ≤5 x ULN for pasienter med levermetastaser

  4. Tilstrekkelig nyrefunksjon:

     1. Serumkreatinin: ≤1,5 ​​x ULN

  5. Koagulasjon:

     1. Internasjonal normalisert rasjon (INR) eller protrombintid (PT): ≤1,5 ​​x ULN (kun hvis antikoagulantia ikke brukes. Hvis pasienten får antikoagulantia, må verdien være innenfor det terapeutiske området for tilstanden pasienten blir behandlet for).
     2. Aktivert partiell tromboplastintid (aPTT): <=1,5 x ULN (kun hvis antikoagulantia ikke brukes. Hvis pasienten får antikoagulantia, må verdien være innenfor det terapeutiske området for tilstanden pasienten blir behandlet for).
• Kvinnelige pasienter i fertil alder har en negativ serum- eller uringraviditetstest innen 14 dager før administrasjon av studieterapi.
• Effekten av pIL-12 EP og pembrolizumab på det utviklende menneskelige fosteret er ukjent. Av denne grunn må kvinner i fertil alder (ikke fri for menstruasjon på >2 år, post hysterektomi/ooforektomi eller kirurgisk sterilisert) samtykke i å bruke to prevensjonsmetoder, eller avstå fra heteroseksuell aktivitet, under deltakelse i studien, fra tidspunkt for samtykke gjennom 120 dager etter siste dose av studieterapi. De to metodene må inneholde minst én «barrieremetode». Barrieremetoder er membraner, cervical caps, cervical skjold, mannlige kondomer og kvinnelige kondomer. Den andre prevensjonsmetoden kan være en annen barrieremetode, en kobberholdig intrauterin enhet (IUD), sæddrepende skum, svamper og filmer, eller hormonbasert prevensjon (for eksempel hormonpiller, hormonringer, hormonplaster, hormonfrigjørende spiraler, eller Depo Provera). Menn med partnere som er i stand til å bli gravide, må godta å bruke en av barrieremetodene for prevensjon som er oppført ovenfor under deltakelse i studien, og starter med den første dosen av studiemedikamentet til og med 120 dager etter den siste dosen av studieterapien. Skulle en kvinne bli gravid eller mistenke at hun er gravid mens hun eller hennes partner deltar i denne studien, bør hun informere sin behandlende lege umiddelbart.
• Evne til å forstå et skriftlig informert samtykkedokument, og vilje til å signere og datere det.

Ekskluderingskriterier:

• Pasienten deltar eller har deltatt i en studie av et undersøkelsesmiddel eller bruker et undersøkelsesapparat innen 4 uker etter administrering av studieterapi.
• Pasienten forventes å trenge enhver annen form for antineoplastisk terapi under studien; inkludert systemisk kjemoterapi, biologisk terapi, immunterapi som ikke er spesifisert i denne protokollen.
• Pasienten har uvealt melanom.
• Pasienten har kjente aktive sentralnervesystem (CNS) metastaser og/eller karsinomatøs meningitt. Pasienter med tidligere behandlede hjernemetastaser kan delta forutsatt at de er klinisk stabile uten bruk av systemiske steroider i minst 8 uker før studiestart.
• Pasienten har risikofaktorer for tarmobstruksjon eller tarmperforering (eksempler inkluderer, men ikke begrenset til, en historie med akutt divertikulitt, intraabdominal abscess og abdominal karsinomatose).
• Pasienten har tidligere hatt en alvorlig overfølsomhetsreaksjon på behandling med et annet monoklonalt antistoff (mAb).
• Pasienten har en historie med (ikke-infeksiøs) pneumonitt eller interstitiell lungesykdom.
• Pasienten har aktiv infeksjon på tidspunktet for studiestart som krever systemiske antibiotika og/eller med en oral temperatur på >= 38,3 grader Celsius (°C)(100,9) grader Fahrenheit (°F)) innen 5 dager etter første behandling.
• Pasienter med elektronisk pacemaker eller defibrillator er ekskludert fra denne studien, da effekten av elektroporasjon på disse enhetene er ukjent. Pasienter med lesjoner i nedre ekstremiteter kan diskuteres med den medisinske monitoren.
• Pasienten har en aktiv autoimmun sykdom eller en dokumentert historie med autoimmun sykdom eller syndrom som krever systemiske steroider eller immunsuppressive midler. Pasienter med vitiligo eller løst astma/atopi hos barn vil være unntak fra denne regelen. Pasienter som krever intermitterende bruk av bronkodilatatorer eller lokale steroidinjeksjoner vil ikke bli ekskludert fra studien. Pasienter med hypotyreose som er stabil på hormonsubstitusjon vil ikke bli ekskludert fra studien.
• Pasienten har en medisinsk tilstand som krever kronisk systemisk steroidbehandling eller krever noen annen form for immunsuppressiv medisin. Imidlertid vil pasienter som bruker fysiologiske erstatningsdoser av hydrokortison, eller tilsvarende, anses som kvalifisert for denne studien; opptil 20 mg hydrokortison (eller 5 mg prednison) om morgenen og 10 mg hydrokortison (eller 2,5 mg prednison) om kvelden.
• Gravide kvinner er ekskludert fra denne studien fordi potensialet for teratogene eller abortfremkallende effekter ved behandling med pIL-12 EP + pembrolizumab er ukjent. Fordi det er en ukjent, men potensiell risiko for bivirkninger hos ammende spedbarn sekundært til behandling av mor med pIL-12 EP + pembrolizumab, bør amming avbrytes hvis moren behandles med pIL-12 EP + pembrolizumab.
• Pasienter med symptomatisk ascites eller pleural effusjon. En pasient som er klinisk stabil etter behandling for disse tilstandene er kvalifisert.
• Pasienten er hepatitt C-virus (HCV) Ab-positiv eller HBSAg-positiv.