Proef van pIL-12/MK-3475 bij gemetastaseerd melanoom

Inclusiecriteria:

• Patiënten moeten histologisch of cytologisch gediagnosticeerd zijn met een melanoom met progressieve lokaal gevorderde of gemetastaseerde ziekte die niet vatbaar is voor definitieve lokale therapie met curatieve bedoelingen.
• Ten minste één meetbare tumor die toegankelijk is voor intratumorale injectie en EP op beoordeling door de onderzoeker.
• Patiënten kunnen eerdere chemotherapie of immunotherapie of bestralingstherapie hebben gehad. Alle eerdere therapieën moeten 4 weken voor de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling worden stopgezet, met uitzondering van patiënten die ipilimumab hebben gekregen, die 6 weken voor de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling moeten worden stopgezet. Patiënten mogen geen levende vaccins krijgen binnen 30 dagen voorafgaand aan de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling.
• Leeftijd >= 18 jaar
• Deel A: Patiënt heeft ingestemd met twee nieuw verkregen tumorbiopten en zo nodig opnieuw biopsieën (waarvan een biopsie kan worden genomen na beoordeling door de onderzoeker) en met het verstrekken van het verkregen weefsel voor biomarkeranalyse. Analyse van een van de verse biopsiemonsters voor PD-1hiCD8+CTLA4hi in de CD8+CD45+ poort op basis van flowcytometrie zal worden uitgevoerd. Een tweede vers biopsiemonster is vereist voor verdere biomarkeranalyse en bevestiging op een later tijdstip van lage PD-L1-expressie met behulp van een Immunohistochemie (IHC)-assay voor PD-L1-expressie. Een geldig flowcytometrieresultaat is niet vereist voor deelname aan het onderzoek, maar herhaalde biopsie voor heranalyse wordt sterk aanbevolen voor patiënten met onvoldoende tumor-infiltrerende lymfocyten (TIL) in het eerste weefselmonster. Of:
• Deel B: Anti-PD-1-non-responders worden gedefinieerd als diegenen die ziekteprogressie vertonen volgens RECIST v1.1 na ten minste 12 weken therapie met een PD-1-antilichaam, alleen of in combinatie met goedgekeurde checkpoint-remmer of gerichte therapieën volgens aan hun etiket. Er is geen serologische vereiste.
• Levensverwachting van minimaal 6 maanden.
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestatiestatus 0-1.

• Adequate orgaanfunctie binnen 4 weken na toediening van studietherapie:

  1. Lactaatdehydrogenase (LDH): <4 x bovengrens van normaal (ULN)

  2. Adequate hematologische functie:

     1. Absoluut aantal neutrofielen (ANC): >=1.500/μL
     2. Bloedplaatjes: >=100.000/μL
     3. Hemoglobine: >= 9 g/dL

  3. Adequate leverfunctie:

     1. Serum totaal bilirubine: ≤1,5 ​​x ULN OF Direct bilirubine <= ULN voor patiënten met totale bilirubinewaarden >1,5 ULN
     2. aspartaataminotransferase (AST) / serum glutaminezuur-oxaalazijnzuurtransaminase (SGOT) en alanineaminotransferase (ALT) / serum glutaminezuur-pyruvaattransaminase (SGPT): <=2,5 x ULN OF ≤5 x ULN voor patiënten met levermetastasen

  4. Adequate nierfunctie:

     1. Serumcreatinine: ≤1,5 ​​x ULN

  5. coagulatie:

     1. Internationaal genormaliseerde ratio (INR) of protrombinetijd (PT): ≤1,5 ​​x ULN (alleen als er geen anticoagulantia worden gebruikt. Als de patiënt anticoagulantia krijgt, moet de waarde binnen het therapeutische bereik liggen voor de aandoening waarvoor de patiënt wordt behandeld).
     2. Geactiveerde partiële tromboplastinetijd (aPTT): <=1,5 x ULN (alleen als er geen anticoagulantia worden gebruikt. Als de patiënt anticoagulantia krijgt, moet de waarde binnen het therapeutische bereik liggen voor de aandoening waarvoor de patiënt wordt behandeld).
• Vrouwelijke patiënt in de vruchtbare leeftijd heeft een negatieve serum- of urinezwangerschapstest binnen 14 dagen voorafgaand aan toediening van de onderzoekstherapie.
• De effecten van pIL-12 EP en pembrolizumab op de zich ontwikkelende menselijke foetus zijn onbekend. Om deze reden moeten vrouwen in de vruchtbare leeftijd (meer dan 2 jaar niet vrij van menstruatie, na hysterectomie/ovariëctomie of chirurgisch gesteriliseerd) ermee instemmen om twee anticonceptiemethoden te gebruiken, of zich onthouden van heteroseksuele activiteit, tijdens deelname aan het onderzoek, van de tijd van toestemming tot 120 dagen na de laatste dosis studietherapie. De twee methoden moeten ten minste één "barrièremethode" bevatten. Barrièremethoden zijn diafragma's, cervicale kapjes, cervicale schilden, mannencondooms en vrouwencondooms. De tweede anticonceptiemethode kan een andere barrièremethode zijn, een koperhoudend intra-uterien apparaat (IUD), zaaddodend schuim, sponzen en films, of op hormonen gebaseerde anticonceptie (bijvoorbeeld hormoonpillen, hormoonringen, hormoonpleisters, hormoonafgevende spiraaltjes, of Depo Provera). Mannen met partners die zwanger kunnen worden, moeten akkoord gaan met het gebruik van een van de hierboven vermelde barrièremethoden voor anticonceptie tijdens deelname aan het onderzoek, te beginnen met de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel tot 120 dagen na de laatste dosis van de onderzoekstherapie. Als een vrouw zwanger wordt of vermoedt dat ze zwanger is terwijl zij of haar partner aan dit onderzoek deelneemt, dient zij haar behandelend arts hiervan onmiddellijk op de hoogte te stellen.
• Mogelijkheid om een ​​schriftelijk geïnformeerd toestemmingsdocument te begrijpen en de bereidheid om het te ondertekenen en te dateren.

Uitsluitingscriteria:

• Patiënt neemt momenteel deel of heeft deelgenomen aan een onderzoek met een onderzoeksmiddel of gebruikt een onderzoeksapparaat binnen 4 weken na toediening van de onderzoekstherapie.
• Van de patiënt wordt verwacht dat hij tijdens de studie enige andere vorm van antineoplastische therapie nodig heeft; inclusief systemische chemotherapie, biologische therapie, immunotherapie niet gespecificeerd in dit protocol.
• Patiënt heeft oogmelanoom.
• Patiënt heeft actieve metastasen van het centrale zenuwstelsel (CZS) en/of carcinomateuze meningitis. Patiënten met eerder behandelde hersenmetastasen kunnen deelnemen op voorwaarde dat ze klinisch stabiel zijn zonder het gebruik van systemische steroïden gedurende ten minste 8 weken voorafgaand aan deelname aan de studie.
• Patiënt heeft risicofactoren voor darmobstructie of darmperforatie (voorbeelden omvatten maar zijn niet beperkt tot een voorgeschiedenis van acute diverticulitis, intra-abdominaal abces en abdominale carcinomatose).
• Patiënt had eerder een ernstige overgevoeligheidsreactie op behandeling met een ander monoklonaal antilichaam (mAb).
• Patiënt heeft een voorgeschiedenis van (niet-infectieuze) pneumonitis of interstitiële longziekte.
• Patiënt heeft een actieve infectie op het moment van opname in het onderzoek waarvoor systemische antibiotica nodig zijn en/of met een orale temperatuur van >= 38,3 graden Celsius (°C) (100,9 graden Fahrenheit (°F)) binnen 5 dagen na de eerste behandeling.
• Patiënten met elektronische pacemakers of defibrillatoren zijn uitgesloten van deze studie, omdat het effect van elektroporatie op deze apparaten onbekend is. Patiënten met laesies aan de onderste ledematen kunnen worden besproken met de medische monitor.
• Patiënt heeft een actieve auto-immuunziekte of een gedocumenteerde voorgeschiedenis van auto-immuunziekte of -syndroom waarvoor systemische steroïden of immunosuppressiva nodig zijn. Patiënten met vitiligo of verdwenen astma/atopie bij kinderen vormen een uitzondering op deze regel. Patiënten die intermitterend gebruik van luchtwegverwijders of lokale steroïde-injecties nodig hebben, worden niet uitgesloten van de studie. Patiënten met hypothyreoïdie die stabiel is na hormoonvervanging zullen niet worden uitgesloten van het onderzoek.
• Patiënt heeft een medische aandoening waarvoor chronische systemische corticosteroïdtherapie nodig is of een andere vorm van immunosuppressieve medicatie vereist. Patiënten die fysiologische vervangende doses hydrocortison of een equivalent daarvan gebruiken, komen echter in aanmerking voor dit onderzoek; tot 20 mg hydrocortison (of 5 mg prednison) in de ochtend en 10 mg hydrocortison (of 2,5 mg prednison) in de avond.
• Zwangere vrouwen zijn uitgesloten van dit onderzoek omdat de mogelijkheid van teratogene of abortieve effecten bij behandeling met pIL-12 EP + pembrolizumab onbekend is. Omdat er een onbekend maar potentieel risico is op bijwerkingen bij zuigelingen die secundair zijn aan de behandeling van de moeder met pIL-12 EP + pembrolizumab, moet borstvoeding worden gestaakt als de moeder wordt behandeld met pIL-12 EP + pembrolizumab.
• Patiënten met symptomatische ascites of pleurale effusie. Een patiënt die klinisch stabiel is na behandeling voor deze aandoeningen komt in aanmerking.
• Patiënt is hepatitis C-virus (HCV) Ab-positief of HBSAg-positief.