Test plL-12/MK-3475 u metastatického melanomu

Kritéria pro zařazení:

• Pacienti musí mít histologickou nebo cytologickou diagnózu melanomu s progresivním lokálně pokročilým nebo metastatickým onemocněním, které není vhodné pro definitivní lokální terapii s kurativním záměrem.
• Alespoň jeden měřitelný nádor dostupný pro intratumorální injekci a EP na základě hodnocení zkoušejícího.
• Pacienti mohli mít předchozí chemoterapii nebo imunoterapii nebo radiační terapii. Všechny předchozí terapie musí být ukončeny 4 týdny před první dávkou studijní léčby, s výjimkou pacientů, kteří dostávali ipilimumab, kteří musí být ukončeni 6 týdnů před první dávkou studijní léčby. Pacientům je zakázáno dostávat živé vakcíny během 30 dnů před první dávkou studijní léčby.
• Věk >= 18 let
• Část A: Pacient souhlasil se dvěma nově získanými biopsiemi nádoru a podle potřeby s opakovanými biopsiemi (které mohou být biopsií po posouzení zkoušejícím) as poskytnutím získané tkáně pro analýzu biomarkerů. Bude provedena analýza jednoho z čerstvých bioptických vzorků na PD-1hiCD8+CTLA4hi v hradle CD8+CD45+ na základě průtokové cytometrie. Druhý čerstvý bioptický vzorek je vyžadován pro další analýzu biomarkerů a pozdější potvrzení nízké exprese PD-L1 pomocí imunohistochemického (IHC) testu na expresi PD-L1. Pro účast ve studii není vyžadován platný výsledek průtokové cytometrie, ale u pacienta s nedostatečným počtem lymfocytů infiltrujících tumor (TIL) v prvním vzorku tkáně se důrazně doporučuje opakovaná biopsie pro reanalýzu. Nebo:
• Část B: Anti-PD-1 non-respondéři jsou definováni jako ti, kteří vykazují progresi onemocnění podle RECIST v1.1 po alespoň 12 týdnech terapie protilátkou PD-1 buď samotnou nebo v kombinaci se schváleným inhibitorem kontrolního bodu nebo cílenými terapiemi podle na jejich štítek. Neexistuje žádný sérologický požadavek.
• Předpokládaná délka života minimálně 6 měsíců.
• Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-1.

• Přiměřená orgánová funkce do 4 týdnů po podání studijní terapie:

  1. Laktátdehydrogenáza (LDH): <4 x horní hranice normálu (ULN)

  2. Přiměřená hematologická funkce:

     1. Absolutní počet neutrofilů (ANC): >=1 500/μL
     2. Krevní destičky: >=100 000/μL
     3. Hemoglobin: >= 9 g/dl

  3. Přiměřená funkce jater:

     1. Celkový bilirubin v séru: ≤ 1,5 x ULN NEBO přímý bilirubin <= ULN pro pacienty s hladinami celkového bilirubinu > 1,5 ULN
     2. aspartátaminotransferáza (AST) / sérová glutamát-oxalooctová transamináza (SGOT) a alaninaminotransferáza (ALT) / sérová glutamátovo-pyruvátová transamináza (SGPT): <=2,5 x ULN NEBO ≤5 x ULN u pacientů s jaterními metastázami

  4. Přiměřená funkce ledvin:

     1. Sérový kreatinin: ≤1,5 ​​x ULN

  5. Koagulace:

     1. Mezinárodní normalizovaná dávka (INR) nebo protrombinový čas (PT): ≤1,5 ​​x ULN (Pouze pokud nepoužíváte antikoagulancia. Pokud pacient užívá antikoagulancia, pak hodnota musí být v terapeutickém rozmezí pro stav, na který je pacient léčen).
     2. Aktivovaný parciální tromboplastinový čas (aPTT): <=1,5 x ULN (Pouze pokud nepoužíváte antikoagulancia. Pokud pacient užívá antikoagulancia, pak hodnota musí být v terapeutickém rozmezí pro stav, na který je pacient léčen).
• Pacientka ve fertilním věku má negativní těhotenský test v séru nebo moči během 14 dnů před podáním studijní terapie.
• Účinky plL-12 EP a pembrolizumabu na vyvíjející se lidský plod nejsou známy. Z tohoto důvodu musí ženy ve fertilním věku (které nemají menstruaci déle než 2 roky, po hysterektomii/ooforektomii nebo chirurgicky sterilizované) souhlasit s používáním dvou metod antikoncepce nebo se zdržet heterosexuální aktivity během účasti ve studii. doba souhlasu do 120 dnů po poslední dávce studijní terapie. Tyto dvě metody musí zahrnovat alespoň jednu „bariérovou metodu“. Bariérové ​​metody jsou diafragmy, cervikální čepice, cervikální štíty, mužské kondomy a ženské kondomy. Druhou metodou antikoncepce může být jiná bariérová metoda, nitroděložní tělísko obsahující měď (IUD), spermicidní pěny, houbičky a filmy nebo hormonální antikoncepce (například hormonální pilulky, hormonální kroužky, hormonální náplasti, nitroděložní tělíska uvolňující hormony, nebo Depo Provera). Muži s partnerkami, kteří jsou schopni otěhotnět, musí během účasti ve studii souhlasit s použitím jedné z výše uvedených bariérových metod antikoncepce, počínaje první dávkou studovaného léku až do 120 dnů po poslední dávce studované terapie. Pokud žena otěhotní nebo má podezření, že je těhotná, když se ona nebo její partner účastní této studie, měla by o tom okamžitě informovat svého ošetřujícího lékaře.
• Schopnost porozumět písemnému informovanému souhlasu a ochota jej podepsat a uvést datum.

Kritéria vyloučení:

• Pacient se v současné době účastní nebo se účastnil studie zkoumané látky nebo používá zkušební zařízení do 4 týdnů od podání studijní terapie.
• Očekává se, že pacient bude během studie potřebovat jakoukoli jinou formu antineoplastické terapie; včetně systémové chemoterapie, biologické terapie, imunoterapie nespecifikované v tomto protokolu.
• Pacient má uveální melanom.
• Pacient má známé aktivní metastázy do centrálního nervového systému (CNS) a/nebo karcinomatózní meningitidu. Pacienti s dříve léčenými mozkovými metastázami se mohou zúčastnit za předpokladu, že jsou klinicky stabilní bez použití systémových steroidů po dobu alespoň 8 týdnů před vstupem do studie.
• Pacient má rizikové faktory pro střevní obstrukci nebo perforaci střeva (mezi příklady patří mimo jiné anamnéza akutní divertikulitidy, intraabdominálního abscesu a abdominální karcinomatózy).
• Pacient měl dříve závažnou hypersenzitivní reakci na léčbu jinou monoklonální protilátkou (mAb).
• Pacient má v anamnéze (neinfekční) pneumonitidu nebo intersticiální plicní onemocnění.
• Pacient má v době vstupu do studie aktivní infekci, která vyžaduje systémová antibiotika a/nebo s teplotou v ústech >= 38,3 stupňů Celsia (°C) (100,9 stupně Fahrenheita (°F)) do 5 dnů od prvního ošetření.
• Pacienti s elektronickými kardiostimulátory nebo defibrilátory jsou z této studie vyloučeni, protože účinek elektroporace na tato zařízení není znám. Pacienti s lézemi dolních končetin mohou být prodiskutováni s lékařským monitorem.
• Pacient má aktivní autoimunitní onemocnění nebo zdokumentovanou anamnézu autoimunitního onemocnění nebo syndromu, který vyžaduje systémové steroidy nebo imunosupresiva. Pacienti s vitiligem nebo vyřešeným dětským astmatem/atopií by byli výjimkou z tohoto pravidla. Pacienti, kteří vyžadují přerušované užívání bronchodilatátorů nebo lokální injekce steroidů, nebudou ze studie vyloučeni. Pacienti s hypotyreózou, která je stabilní na hormonální substituci, nebudou ze studie vyloučeni.
• Pacient má zdravotní stav, který vyžaduje chronickou systémovou léčbu steroidy nebo vyžaduje jakoukoli jinou formu imunosupresivní léčby. Nicméně pacienti užívající fyziologické substituční dávky hydrokortizonu nebo jeho ekvivalentu budou považováni za způsobilé pro tuto studii; až 20 mg hydrokortizonu (nebo 5 mg prednisonu) ráno a 10 mg hydrokortizonu (nebo 2,5 mg prednisonu) večer.
• Těhotné ženy jsou z této studie vyloučeny, protože potenciál pro teratogenní nebo abortivní účinky při léčbě pIL-12 EP + pembrolizumab není znám. Vzhledem k tomu, že existuje neznámé, ale potenciální riziko nežádoucích účinků u kojených dětí sekundární k léčbě matky pIL-12 EP + pembrolizumab, kojení by mělo být přerušeno, pokud je matka léčena pIL-12 EP + pembrolizumab.
• Pacienti se symptomatickým ascitem nebo pleurálním výpotkem. Vhodný je pacient, který je po léčbě těchto stavů klinicky stabilní.
• Pacient je pozitivní na protilátky proti viru hepatitidy C (HCV) nebo pozitivní na HBSAg.