Ensaio de pIL-12/MK-3475 em Melanoma Metastático

Critério de inclusão:

• Os pacientes devem ter diagnóstico histológico ou citológico de melanoma com doença progressiva localmente avançada ou metastática que não seja passível de terapia local definitiva com intenção curativa.
• Pelo menos um tumor mensurável acessível para injeção intratumoral e EP na avaliação do investigador.
• Os pacientes podem ter feito quimioterapia, imunoterapia ou radioterapia anteriores. Todas as terapias anteriores devem ser interrompidas 4 semanas antes da primeira dose do tratamento do estudo, com exceção dos pacientes que receberam ipilimumabe, que deve ser interrompido 6 semanas antes da primeira dose do tratamento do estudo. Os pacientes estão proibidos de receber vacinas vivas dentro de 30 dias antes da primeira dose do tratamento do estudo.
• Idade >= 18 anos
• Parte A: O paciente concordou com duas biópsias de tumor recém-obtidas e novas biópsias conforme necessário (que podem ser biopsiadas na avaliação do investigador) e em fornecer o tecido adquirido para análise de biomarcador. Será feita a análise de uma das amostras de biópsia fresca para PD-1hiCD8+CTLA4hi no portão CD8+CD45+ com base na citometria de fluxo. Uma segunda amostra de biópsia fresca é necessária para análise de biomarcador adicional e confirmação em uma data posterior de baixa expressão de PD-L1 usando um ensaio de imuno-histoquímica (IHC) para expressão de PD-L1. Um resultado de citometria de fluxo válido não é necessário para a participação no estudo, mas biópsia repetida para reanálise é fortemente recomendada para pacientes com linfócitos infiltrantes tumorais (TIL) insuficientes na primeira amostra de tecido. Ou:
• Parte B: Anti-PD-1 não respondedores são definidos como aqueles que apresentam progressão da doença de acordo com RECIST v1.1 após pelo menos 12 semanas de terapia com um anticorpo PD-1 sozinho ou em combinação com inibidor de checkpoint aprovado ou terapias direcionadas de acordo ao rótulo deles. Não há exigência sorológica.
• Expectativa de vida de pelo menos 6 meses.
• Status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-1.

• Função adequada dos órgãos dentro de 4 semanas após a administração da terapia em estudo:

  1. Lactato desidrogenase (LDH): <4 x limite superior do normal (ULN)

  2. Função hematológica adequada:

     1. Contagem absoluta de neutrófilos (ANC): >=1.500/μL
     2. Plaquetas: >=100.000/μL
     3. Hemoglobina: >= 9 g/dL

  3. Função hepática adequada:

     1. Bilirrubina total sérica: ≤1,5 ​​x LSN OU bilirrubina direta <= LSN para pacientes com níveis de bilirrubina total >1,5 LSN
     2. aspartato aminotransferase (AST) / transaminase glutâmico-oxaloacética sérica (SGOT) e alanina aminotransferase (ALT) / transaminase glutâmico-pirúvica sérica (SGPT): <=2,5 x LSN OU ≤5 x LSN para pacientes com metástases hepáticas

  4. Função renal adequada:

     1. Creatinina sérica: ≤1,5 ​​x LSN

  5. Coagulação:

     1. Ração normalizada internacional (INR) ou Tempo de Protrombina (PT): ≤1,5 ​​x LSN (Somente se não estiver usando anticoagulantes. Se o paciente estiver recebendo anticoagulantes, o valor deve estar dentro da faixa terapêutica para a condição para a qual o paciente está sendo tratado).
     2. Tempo de tromboplastina parcial ativada (aPTT): <=1,5 x LSN (Somente se não estiver usando anticoagulantes. Se o paciente estiver recebendo anticoagulantes, o valor deve estar dentro da faixa terapêutica para a condição para a qual o paciente está sendo tratado).
• Paciente do sexo feminino com potencial para engravidar tem um teste de gravidez de soro ou urina negativo dentro de 14 dias antes da administração da terapia do estudo.
• Os efeitos de pIL-12 EP e pembrolizumabe no feto humano em desenvolvimento são desconhecidos. Por esta razão, as mulheres com potencial para engravidar (sem menstruação por > 2 anos, pós-histerectomia/ooforectomia ou esterilizadas cirurgicamente) devem concordar em usar dois métodos de contracepção ou abster-se de atividade heterossexual durante a participação no estudo, do tempo de consentimento até 120 dias após a última dose da terapia em estudo. Os dois métodos devem incluir pelo menos um "método de barreira". Os métodos de barreira são diafragmas, capuzes cervicais, escudos cervicais, preservativos masculinos e femininos. O segundo método de contracepção pode ser outro método de barreira, um dispositivo intrauterino (DIU) contendo cobre, espumas, esponjas e películas espermicidas ou contracepção baseada em hormônios (por exemplo, pílulas hormonais, anéis hormonais, adesivos hormonais, DIUs liberadores de hormônios, ou Depo Provera). Homens com parceiras capazes de engravidar devem concordar em usar um dos métodos contraceptivos de barreira listados acima durante a participação no estudo, começando com a primeira dose do medicamento do estudo até 120 dias após a última dose da terapia do estudo. Se uma mulher engravidar ou suspeitar que está grávida enquanto ela ou seu parceiro estiver participando deste estudo, ela deve informar seu médico imediatamente.
• Capacidade de entender um documento de consentimento informado por escrito e disposição para assiná-lo e datá-lo.

Critério de exclusão:

• O paciente está atualmente participando ou participou de um estudo de um agente experimental ou usando um dispositivo experimental dentro de 4 semanas após a administração da terapia em estudo.
• Espera-se que o paciente necessite de qualquer outra forma de terapia antineoplásica durante o estudo; incluindo quimioterapia sistêmica, terapia biológica, imunoterapia não especificada neste protocolo.
• Paciente tem melanoma uveal.
• O paciente tem metástases ativas conhecidas no sistema nervoso central (SNC) e/ou meningite carcinomatosa. Pacientes com metástases cerebrais previamente tratadas podem participar desde que estejam clinicamente estáveis ​​sem o uso de esteróides sistêmicos por pelo menos 8 semanas antes da entrada no estudo.
• O paciente tem fatores de risco para obstrução intestinal ou perfuração intestinal (exemplos incluem, entre outros, história de diverticulite aguda, abscesso intra-abdominal e carcinomatose abdominal).
• O paciente já teve uma reação de hipersensibilidade grave ao tratamento com outro anticorpo monoclonal (mAb).
• O paciente tem histórico de pneumonite (não infecciosa) ou doença pulmonar intersticial.
• O paciente tem infecção ativa no momento da entrada no estudo que requer antibióticos sistêmicos e/ou com temperatura oral >= 38,3 graus Celsius (°C)(100,9 graus Fahrenheit (°F)) dentro de 5 dias após o primeiro tratamento.
• Pacientes com marcapassos ou desfibriladores eletrônicos são excluídos deste estudo, pois o efeito da eletroporação nesses dispositivos é desconhecido. Pacientes com lesões nas extremidades inferiores podem ser discutidos com o monitor médico.
• O paciente tem uma doença autoimune ativa ou uma história documentada de doença ou síndrome autoimune que requer esteroides sistêmicos ou agentes imunossupressores. Pacientes com vitiligo ou asma/atopia infantil resolvida seriam exceção a esta regra. Pacientes que requerem uso intermitente de broncodilatadores ou injeções locais de esteroides não seriam excluídos do estudo. Pacientes com hipotireoidismo estável na reposição hormonal não serão excluídos do estudo.
• O paciente tem uma condição médica que requer terapia crônica com esteróides sistêmicos ou requer qualquer outra forma de medicação imunossupressora. No entanto, pacientes em uso de doses fisiológicas de hidrocortisona, ou equivalente, serão considerados elegíveis para este estudo; até 20 mg de hidrocortisona (ou 5 mg de prednisona) pela manhã e 10 mg de hidrocortisona (ou 2,5 mg de prednisona) à noite.
• Mulheres grávidas são excluídas deste estudo porque o potencial para efeitos teratogênicos ou abortivos no tratamento com pIL-12 EP + pembrolizumabe é desconhecido. Como existe um risco desconhecido, mas potencial, de eventos adversos em lactentes secundários ao tratamento da mãe com pIL-12 EP + pembrolizumabe, a amamentação deve ser descontinuada se a mãe for tratada com pIL-12 EP + pembrolizumabe.
• Pacientes com ascite sintomática ou derrame pleural. Um paciente que está clinicamente estável após o tratamento para essas condições é elegível.
• O paciente é positivo para Ab do vírus da hepatite C (HCV) ou positivo para HBSAg.