PIL-12/MK-3475:n koe metastaattisessa melanoomassa

Sisällyttämiskriteerit:

• Potilailla on oltava histologinen tai sytologinen diagnoosi melanoomasta, jossa on etenevä paikallisesti edennyt tai metastaattinen sairaus, jota ei voida soveltaa lopulliseen paikalliseen parantavaan hoitoon.
• Ainakin yksi mitattavissa oleva kasvain, joka on saatavilla intratumoraaliseen injektioon ja EP:hen tutkijan arvioiden mukaan.
• Potilaat ovat saattaneet olla aiemmin saaneet kemoterapiaa tai immunoterapiaa tai sädehoitoa. Kaikki aiemmat hoidot on lopetettava 4 viikkoa ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta, lukuun ottamatta potilaita, jotka ovat saaneet ipilimumabia, joka on lopetettava 6 viikkoa ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta. Potilaita ei saa saada eläviä rokotteita 30 päivän aikana ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta.
• Ikä >= 18 vuotta
• Osa A: Potilas on suostunut kahteen äskettäin saatuun kasvainbiopsiaan ja tarpeen mukaan uusintabiopsiaan (jotka voidaan ottaa biopsia tutkijan arvioinnin perusteella) ja toimittamaan hankitun kudoksen biomarkkerianalyysiä varten. Yksi tuoreista biopsianäytteistä analysoidaan PD-1hiCD8+CTLA4hi:lle CD8+CD45+-portissa virtaussytometrian perusteella. Toinen uusi koepalanäyte tarvitaan lisäbiomarkkerianalyysiin ja alhaisen PD-L1:n ilmentymisen vahvistamiseen myöhempänä ajankohtana käyttämällä immunohistokemian (IHC) määritystä PD-L1:n ilmentymiselle. Kelvollista virtaussytometriatulosta ei vaadita tutkimukseen osallistumiseen, mutta toistuvaa biopsiaa uudelleenanalyysiä varten suositellaan voimakkaasti potilaalle, jolla ei ole riittävästi kasvaimeen infiltroivia lymfosyyttejä (TIL) ensimmäisessä kudosnäytteessä. Tai:
• Osa B: Anti-PD-1-responsoijat määritellään sellaisiksi, jotka osoittavat taudin etenemistä RECIST v1.1:n mukaisesti vähintään 12 viikon hoidon jälkeen PD-1-vasta-aineella joko yksinään tai yhdessä hyväksytyn tarkistuspisteestäjän tai kohdennettujen hoitojen kanssa. heidän etikettiinsä. Serologisia vaatimuksia ei ole.
• Elinajanodote vähintään 6 kuukautta.
• Eastern Cooperative Oncology Groupin (ECOG) suorituskykytila ​​0-1.

• Riittävä elinten toiminta 4 viikon sisällä tutkimushoidon antamisesta:

  1. Laktaattidehydrogenaasi (LDH): < 4 x normaalin yläraja (ULN)

  2. Riittävä hematologinen toiminta:

     1. Absoluuttinen neutrofiilien määrä (ANC): >=1500/μl
     2. Verihiutaleet: >=100 000/μl
     3. Hemoglobiini: >= 9 g/dl

  3. Riittävä maksan toiminta:

     1. Seerumin kokonaisbilirubiini: ≤1,5 ​​x ULN TAI suora bilirubiini <= ULN potilailla, joiden kokonaisbilirubiinitaso on >1,5 ULN
     2. aspartaattiaminotransferaasi (AST) / seerumin glutamiini-oksaloetikkatransaminaasi (SGOT) ja alaniiniaminotransferaasi (ALT) / seerumin glutamiini-pyruviinitransaminaasi (SGPT): <=2,5 x ULN TAI ≤5 x ULN potilailla, joilla on maksaetästaaseja

  4. Riittävä munuaisten toiminta:

     1. Seerumin kreatiniini: ≤1,5 ​​x ULN

  5. Koagulaatio:

     1. Kansainvälinen normalisoitu annos (INR) tai protrombiiniaika (PT): ≤1,5 ​​x ULN (vain jos ei käytetä antikoagulantteja. Jos potilas saa antikoagulantteja, arvon on oltava terapeuttisella alueella sen sairauden osalta, jota hoidetaan).
     2. Aktivoitu osittainen tromboplastiiniaika (aPTT): <=1,5 x ULN (vain jos ei käytetä antikoagulantteja. Jos potilas saa antikoagulantteja, arvon on oltava terapeuttisella alueella sen sairauden osalta, jota hoidetaan).
• Hedelmällisessä iässä olevalla naispotilaalla on negatiivinen seerumin tai virtsan raskaustesti 14 päivän kuluessa ennen tutkimushoidon aloittamista.
• pIL-12 EP:n ja pembrolitsumabin vaikutuksia kehittyvään ihmissikiöön ei tunneta. Tästä syystä hedelmällisessä iässä olevien naisten (ei kuukautisia yli 2 vuoden ajan, kohdun/ooforektomian jälkeisiä tai kirurgisesti steriloituja) on suostuttava käyttämään kahta ehkäisymenetelmää tai pidättymään heteroseksuaalisesta toiminnasta tutkimukseen osallistumisen aikana. suostumusajan kuluessa 120 päivään viimeisen tutkimushoitoannoksen jälkeen. Näissä kahdessa menetelmässä on oltava vähintään yksi "estemenetelmä". Estemenetelmiä ovat kalvot, kohdunkaulan suojukset, kohdunkaulan suojat, miesten kondomit ja naisten kondomit. Toinen ehkäisymenetelmä voi olla toinen estemenetelmä, kuparia sisältävä kohdunsisäinen kierukka, siittiöitä tappavat vaahdot, sienet ja kalvot tai hormonipohjainen ehkäisy (esim. hormonipillerit, hormonirenkaat, hormonilaastarit, hormoneja vapauttavat IUD tai Depo Provera). Miesten, joiden kumppanit voivat tulla raskaaksi, on suostuttava käyttämään jotakin yllä luetelluista ehkäisymenetelmistä tutkimukseen osallistumisen aikana alkaen ensimmäisestä tutkimuslääkeannoksesta 120 päivään viimeisen tutkimushoitoannoksen jälkeen. Jos nainen tulee raskaaksi tai epäilee olevansa raskaana, kun hän tai hänen kumppaninsa osallistuu tähän tutkimukseen, hänen on ilmoitettava siitä välittömästi hoitavalle lääkärille.
• Kyky ymmärtää kirjallinen tietoinen suostumusasiakirja ja halukkuus allekirjoittaa ja päivätää se.

Poissulkemiskriteerit:

• Potilas osallistuu parhaillaan tai on osallistunut tutkimusaineen tutkimukseen tai käyttää tutkimuslaitetta 4 viikon sisällä tutkimushoidon antamisesta.
• Potilaan odotetaan tarvitsevan mitä tahansa muuta antineoplastista hoitoa tutkimuksen aikana; mukaan lukien systeeminen kemoterapia, biologinen hoito, immunoterapia, jota ei ole määritelty tässä protokollassa.
• Potilaalla on uveaalinen melanooma.
• Potilaalla tiedetään olevan aktiivisia keskushermoston etäpesäkkeitä ja/tai karsinoomia aivokalvontulehdus. Potilaat, joilla on aiemmin hoidettu aivometastaaseja, voivat osallistua, jos he ovat kliinisesti stabiileja ilman systeemisten steroidien käyttöä vähintään 8 viikkoa ennen tutkimukseen osallistumista.
• Potilaalla on riskitekijöitä suolen tukkeutumiseen tai suolen perforaatioon (esimerkkejä ovat, mutta niihin rajoittumatta, aiemmin ollut akuutti divertikuliitti, vatsansisäinen absessi ja vatsan karsinomatoosi).
• Potilaalla oli aiemmin vakava yliherkkyysreaktio toisella monoklonaalisella vasta-aineella (mAb) annetulla hoidolla.
• Potilaalla on aiemmin ollut (ei-tarttuva) keuhkotulehdus tai interstitiaalinen keuhkosairaus.
• Potilaalla on aktiivinen infektio tutkimukseen tullessa, joka vaatii systeemisiä antibiootteja ja/tai suun lämpötila on >= 38,3 celsiusastetta (°C) (100,9) Fahrenheit-astetta (°F)) 5 päivän kuluessa ensimmäisestä hoidosta.
• Potilaat, joilla on elektroninen sydämentahdistin tai defibrillaattori, jätetään tämän tutkimuksen ulkopuolelle, koska elektroporaation vaikutusta näihin laitteisiin ei tunneta. Potilaita, joilla on alaraajavaurioita, voidaan keskustella lääkärin monitorin kanssa.
• Potilaalla on aktiivinen autoimmuunisairaus tai dokumentoitu autoimmuunisairaus tai -oireyhtymä, joka vaatii systeemisiä steroideja tai immunosuppressiivisia aineita. Potilaat, joilla on vitiligo tai parantunut lapsuuden astma/atopia, ovat poikkeus tästä säännöstä. Potilaita, jotka tarvitsevat ajoittain keuhkoputkia laajentavia lääkkeitä tai paikallisia steroidi-injektioita, ei suljeta pois tutkimuksesta. Potilaita, joilla on kilpirauhasen vajaatoiminta ja joka on vakaa hormonikorvaushoidon aikana, ei suljeta pois tutkimuksesta.
• Potilaalla on sairaus, joka vaatii kroonista systeemistä steroidihoitoa tai mitä tahansa muuta immunosuppressiivista lääkitystä. Potilaiden, jotka käyttävät fysiologisia korvausannoksia hydrokortisonia tai sitä vastaavaa, katsotaan kuitenkin kelpaaviksi tähän tutkimukseen. enintään 20 mg hydrokortisonia (tai 5 mg prednisonia) aamulla ja 10 mg hydrokortisonia (tai 2,5 mg prednisonia) illalla.
• Raskaana olevat naiset on suljettu pois tästä tutkimuksesta, koska pIL-12 EP + pembrolitsumabihoidon mahdollisia teratogeenisiä tai aborttivaikutuksia ei tunneta. Koska äidin pIL-12 EP + pembrolitsumabilla hoidosta aiheutuva haittatapahtumien riski on tuntematon, mutta mahdollinen imeväisille, imetys on lopetettava, jos äitiä hoidetaan pIL-12 EP + pembrolitsumabilla.
• Potilaat, joilla on oireinen askites tai pleuraeffuusio. Potilas, joka on kliinisesti vakaa näiden tilojen hoidon jälkeen, on kelvollinen.
• Potilas on hepatiitti C -viruksen (HCV) Ab- tai HBSAg-positiivinen.