TGR-1202 + Ruxolitinib PMF PPV-MF PET-MF MDS/MPN 对羟基脲具有抗性的真性红细胞增多症

纳入标准：

• 必须自愿签署 ICF；并且必须能够满足所有学习要求

• 对于升级，受试者必须根据 EHA 或 WHO 诊断标准经病理学确诊为 PPV-MF、PETMF 或 PMF（请注意，根据欧洲分级共识，所有诊断必须至少包括存在 1 级骨髓纤维化根据 IWG-MRT 动态 IPSS，BM 纤维化以及 int-1、int-2 或高风险疾病； 患有 PV 的患者如果符合 ruxolitinib 的标记适应症（例如羟基脲耐药或难治性），则可以进入试验；

  • 升级阶段 1 患者：使用稳定剂量的 ruxolitinib 至少 8 周治疗后，脾肿大、症状或血细胞计数仍未恢复正常
  • 升级阶段 2：尚未接受任何 JAK-STAT 抑制剂治疗的患者或接受稳定剂量 ruxolitinib 至少 8 周的患者；暴露于其他 JAK-STAT 抑制剂的患者不符合条件。 在与研究主席或指定人员讨论后，在至少 8 周的稳定剂量 ruxolitinib 中反应不佳的患者可能会被允许降级 ruxolitinib 治疗，以进入一个以较低剂量招募患者的安全队列；在添加 TGR-1202 之前，患者必须至少连续 7 天接受较低剂量的 ruxolitinib 而没有发生事件。 如果患者在 ruxolitinib 降级前完成了包括骨髓活检/抽吸在内的筛查评估，则无需在降级后重复进行，前提是所有评估都发生在 TGR-1202 首次给药前的 28 天内。

• 为了扩展，

  • 如上文#2 所述，受试者可能有经病理证实的 MF 或 PV 诊断。 还有两个针对需要治疗的 MDS/MPN（CMML、aCML、RARS-T 或 MDS/MPN-U）患者的扩展队列。 患有这些诊断的患者可能符合条件，前提是他们能够从商业供应中获得 ruxolitinib。
  • 尚未接受任何 JAK-STAT 抑制剂治疗的患者或接受至少 8 周稳定剂量鲁索替尼治疗的患者；暴露于其他 JAK-STAT 抑制剂的患者不符合条件。
• 必须在第 1 周期第 1 天治疗前 4 周内进行骨髓活检，以确定基线纤维化评分，并且在进行骨髓活检之前需要征得同意，以确保收集组织用于协议规定的测试；
• 受试者的东部肿瘤合作组 (ECOG) 表现状态必须为 0-2；
• 预期寿命至少六个月；
• 恢复至 ≤ 1 级或因先前全身治疗引起的任何毒性的基线，不包括评估为与 Ruxolitinib 暴露相关的脱发和贫血/血小板减少症；
• 有生育能力的女性 (WCBP)，定义为性成熟女性如果 ≤55 岁则至少连续 24 个月未绝经或绝经后至少连续 24 个月或如果 >55 岁则至少连续 12 个月，必须在 72 年内进行阴性血清妊娠试验在首次服用研究药物前数小时，并且必须同意在整个研究过程中使用高效的节育方法。 高效的避孕方法包括完全禁欲、对患者和/或患者的伴侣进行绝育，或结合使用两种方法，包括屏障法（双屏障法是可接受的）、宫内节育器或宫内节育器以及激素植入物或复方口服避孕药
• 必须具有足够的器官功能，如下所示：
• ALT (SGPT) 和/或 AST (SGOT) ≤ 3x 正常上限 (ULN)，或 ≤ 4 x ULN（如果经治疗医师判断，认为是由于与 MF 相关的髓外造血 [EMH] );总胆红素≤ 1.5 x ULN；或 ≤ 2x ULN（如果根据治疗医师的判断，认为是由于与 MF 相关的 EMH）；血清肌酐≤ 2.5 mg/dL x ULN； Hgb ≥ 8 克/分升； Plt≥30k； ANC ≥ 750/微升

排除标准：

符合以下任何标准的患者将被排除在试验进入之外：

• 过去 2 年内的其他侵袭性恶性肿瘤，非黑色素瘤皮肤癌和局部治愈的前列腺癌、宫颈癌和 DCIS 除外
• 最近6个月内有脑血管意外、不稳定型心绞痛、心肌梗塞或室性心律失常病史；
• 任何严重的、不稳定的医疗或精神状况会阻止（由研究者判断）受试者适当地提供知情同意或任何会危及遵守协议的情况
• 已知的人类免疫缺陷病毒 (HIV) 病史，或已知的活动性甲型、乙型或丙型肝炎感染（允许 LFT 正常且病毒载量检测不到的乙型肝炎携带者）；
• 骨髓移植以外的器官移植受者；
• 怀孕或哺乳期的妇女；
• 进入研究后 3 个月内进行自体血液干细胞移植。 6个月内进行同种异体干细胞移植。 II 级或更高级别的活动性移植物抗宿主病。
• 在首次服用 TGR-1202 之前的 21 天或 5 个半衰期（以较短者为准）内使用研究药物。 对于 5 个半衰期小于 21 天的研究药物，在研究药物终止和 TGR-1202 给药之间需要至少 10 天。
• 在过去 6 个月内曾接受过 GS-1101 (CAL-101)、IPI-145 或任何特异性抑制 PI3K 或 mTOR 的药物治疗；
• 最近 21 天内进行过任何大手术、化疗或免疫治疗（有限姑息性放疗允许≥2 周）；如果每天少于 2 克并且在进入研究之前稳定剂量≥14 天，则允许同时使用羟基脲；
• 患者在开始试验药物前已接受宽视野放射治疗（包括治疗性放射性同位素，如锶 89）≤ 28 天或有限视野放射治疗 ≤ 14 天或尚未从此类治疗的副作用中恢复；
• 正在进行的免疫抑制治疗（根据临床需要，每天允许使用泼尼松或同等剂量 ≤ 10 mg）。 允许患者使用局部或吸入皮质类固醇；
• 不允许遵守协议的心理、家庭、社会或地理条件
• 研究者认为会危及对方案的依从性的并发情况。