TGR-1202 + Ruxolitinib PMF PPV-MF PET-MF MDS/MPN Policitemia Vera Resistente all'idrossiurea

Criterio di inclusione:

• Deve firmare volontariamente un ICF; e deve essere in grado di soddisfare tutti i requisiti di studio

• Per l'escalation, i soggetti devono avere una diagnosi patologicamente confermata di PPV-MF, PETMF o PMF secondo i criteri diagnostici dell'EHA o dell'OMS (si noti che tutte le diagnosi devono includere la presenza di almeno una fibrosi midollare di grado 1 secondo il consenso europeo sulla classificazione di fibrosi BM così come int-1, int-2 o malattia ad alto rischio secondo IWG-MRT Dynamic IPSS I pazienti con PV possono entrare nello studio se soddisfano l'indicazione riportata sull'etichetta per ruxolitinib (ad es. resistente o refrattario all'idrossiurea);

  • Pazienti in fase 1 di escalation: che non hanno raggiunto la normalizzazione della splenomegalia, della sintomatologia o della conta ematica con almeno 8 settimane di terapia con una dose costante di ruxolitinib
  • Fase di escalation 2: pazienti che non hanno ancora ricevuto terapia con alcun agente inibitorio JAK-STAT o pazienti per almeno 8 settimane di una dose costante di ruxolitinib; i pazienti con esposizione ad altri agenti inibitori JAK-STAT non sono idonei. Dopo aver discusso con il presidente dello studio o il designato, i pazienti con risposta subottimale per almeno 8 settimane di una dose costante di ruxolitinib possono essere autorizzati a ridurre la terapia con ruxolitinib per entrare in una coorte di sicurezza che sta arruolando pazienti a una dose inferiore; i pazienti devono ricevere la dose più bassa di ruxolitinib per almeno 7 giorni consecutivi senza eventi prima di aggiungere TGR-1202. Se il paziente ha completato le valutazioni di screening, compresa la biopsia/aspirato del midollo osseo prima della riduzione del ruxolitinib, non è necessario ripeterlo dopo la riduzione, a condizione che tutte le valutazioni siano avvenute entro 28 giorni prima della prima dose di TGR-1202.

• Per espansione,

  • i soggetti possono avere una diagnosi patologicamente confermata di MF o PV come indicato sopra al punto 2. Ci sono anche due coorti di espansione per i pazienti con MDS/MPN (CMML, aCML, RARS-T o MDS/MPN-U) che richiedono un trattamento. I pazienti con queste diagnosi possono essere ammissibili, a condizione che siano in grado di ottenere ruxolitinib dalla fornitura commerciale.
  • pazienti che non hanno ancora ricevuto una terapia con alcun agente inibitorio JAK-STAT o pazienti che hanno assunto per almeno 8 settimane una dose costante di ruxolitinib; i pazienti con esposizione ad altri agenti inibitori JAK-STAT non sono idonei.
• Una biopsia del midollo osseo deve essere eseguita entro quattro settimane prima del trattamento del Giorno 1 del Ciclo 1 per stabilire il punteggio di fibrosi basale ed è necessario il consenso prima di tale biopsia del midollo osseo per garantire che il tessuto venga raccolto per i test obbligatori del protocollo;
• I soggetti devono avere un Performance Status ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) di 0-2;
• Aspettativa di vita di almeno sei mesi;
• Recupero a ≤ Grado 1 o al basale di eventuali tossicità dovute a precedenti trattamenti sistemici, escluse alopecia e anemia/trombocitopenia valutate correlate all'esposizione a Ruxolitinib;
• Le donne in età fertile (WCBP), definite come donne sessualmente mature non sterilizzate chirurgicamente o non in post-menopausa da almeno 24 mesi consecutivi se ≤55 anni o 12 mesi se >55 anni, devono avere un test di gravidanza su siero negativo entro 72 ore prima della prima dose del farmaco in studio e deve accettare di utilizzare metodi altamente efficaci di controllo delle nascite durante lo studio. Metodi contraccettivi altamente efficaci includono l'astinenza totale, la sterilizzazione del paziente e/o del partner del paziente o l'uso di una combinazione di due metodi, compresi i metodi di barriera (il metodo a doppia barriera è accettabile), IUD o IUS e impianti ormonali o contraccettivi orali combinati
• Deve avere una funzione organica adeguata come dimostrato da quanto segue:
• ALT (SGPT) e/o AST (SGOT) ≤ 3 volte il limite superiore della norma (ULN) o ≤ 4 x ULN (se, a giudizio del medico curante, si ritiene che sia dovuto a emopoiesi extramidollare [EMH] correlata a MF ); Bilirubina totale ≤ 1,5 x ULN; o ≤ 2x ULN (se, a giudizio del medico curante, si ritiene che sia dovuto a EMH correlato a MF); Creatinina sierica ≤ 2,5 mg/dL x ULN; Hgb ≥ 8 g/dL; plt ≥ 30k; CAN ≥ 750/uL

Criteri di esclusione:

I pazienti che soddisfano uno dei seguenti criteri saranno esclusi dall'ingresso nello studio:

• Altri tumori maligni invasivi negli ultimi 2 anni, ad eccezione del cancro della pelle non melanoma e della prostata curata localizzata, cancro cervicale e DCIS
• Anamnesi di accidente vascolare cerebrale, angina instabile, infarto del miocardio o aritmia ventricolare negli ultimi 6 mesi;
• Qualsiasi condizione medica o psichiatrica grave e instabile che impedirebbe, (a giudizio dello Sperimentatore) al soggetto di fornire correttamente il consenso informato o qualsiasi condizione che comprometterebbe il rispetto del protocollo
• Storia nota di virus dell'immunodeficienza umana (HIV) o infezione attiva nota da epatite A, B o C (sono ammessi portatori di epatite B con LFT normali e cariche virali non rilevabili);
• Destinatari di trapianti di organi diversi dal trapianto di midollo osseo;
• Donne in gravidanza o in allattamento;
• Trapianto autologo di cellule staminali ematologiche entro 3 mesi dall'ingresso nello studio. Trapianto di cellule staminali allogeniche entro 6 mesi. Grado II o superiore, malattia attiva del trapianto contro l'ospite.
• Uso di un farmaco sperimentale entro 21 giorni o 5 emivite (qualunque sia più breve) prima della prima dose di TGR-1202. Per i farmaci sperimentali per i quali 5 emivite sono inferiori a 21 giorni, è richiesto un minimo di 10 giorni tra la cessazione del farmaco sperimentale e la somministrazione di TGR-1202.
• Precedente terapia con GS-1101 (CAL-101), IPI-145 o qualsiasi farmaco che inibisca specificamente PI3K o mTOR negli ultimi 6 mesi;
• Qualsiasi intervento chirurgico importante, chemioterapia o immunoterapia negli ultimi 21 giorni (è consentita una radiazione palliativa limitata ≥ 2 settimane); l'idrossiurea concomitante è consentita se inferiore a 2 grammi al giorno e in dose stabile per ≥14 giorni prima dell'ingresso nello studio;
• - Il paziente ha ricevuto radioterapia ad ampio campo (inclusi radioisotopi terapeutici come lo stronzio 89) ≤ 28 giorni o radiazioni a campo limitato per la palliazione ≤ 14 giorni prima dell'inizio dei farmaci di prova o non si è ripreso dagli effetti collaterali di tale terapia;
• Terapia immunosoppressiva in corso (prednisone o equivalente ≤10 mg al giorno consentito come clinicamente giustificato). I pazienti possono usare corticosteroidi topici o per via inalatoria;
• Condizioni psicologiche, familiari, sociologiche o geografiche che non consentono il rispetto del protocollo
• Condizione concomitante che a giudizio dello sperimentatore pregiudicherebbe il rispetto del protocollo.