TGR-1202 + Ruxolitinib PMF PPV-MF PET-MF MDS/MPN Polycythaemia Vera Resistent gegen Hydroxyharnstoff

Einschlusskriterien:

• Muss freiwillig ein ICF unterzeichnen; und müssen alle Studienvoraussetzungen erfüllen können

• Für eine Eskalation müssen die Probanden eine pathologisch bestätigte Diagnose von PPV-MF, PETMF oder PMF gemäß den diagnostischen Kriterien der EHA oder der WHO haben (beachten Sie, dass alle Diagnosen das Vorhandensein von Markfibrose mindestens Grad 1 gemäß dem europäischen Konsens zur Einstufung beinhalten müssen von BM-Fibrose sowie Int-1-, Int-2- oder Hochrisikoerkrankung gemäß IWG-MRT Dynamic IPSS Patienten mit PV können an der Studie teilnehmen, wenn sie die gekennzeichnete Indikation für Ruxolitinib erfüllen (z. B. Hydroxyharnstoff-resistent oder -refraktär);

  • Patienten der Eskalationsstufe 1: die keine Normalisierung der Splenomegalie, der Symptomatik oder des Blutbildes mit einer mindestens 8-wöchigen Therapie mit einer konstanten Dosis Ruxolitinib erreicht haben
  • Eskalationsstufe 2: Patienten, die noch keine Therapie mit JAK-STAT-Inhibitoren erhalten haben oder Patienten, die mindestens 8 Wochen lang eine stabile Dosis Ruxolitinib erhalten haben; Patienten mit Exposition gegenüber anderen JAK-STAT-Inhibitoren sind nicht geeignet. Nach Rücksprache mit dem Studienleiter oder Beauftragten kann Patienten mit suboptimalem Ansprechen auf eine mindestens 8-wöchige stabile Dosis von Ruxolitinib erlaubt werden, die Ruxolitinib-Therapie zu deeskalieren, um in eine Sicherheitskohorte aufgenommen zu werden, die Patienten mit einer niedrigeren Dosis aufnimmt; Patienten müssen die niedrigere Ruxolitinib-Dosis an mindestens 7 aufeinanderfolgenden Tagen ohne Ereignis erhalten, bevor TGR-1202 hinzugefügt wird. Wenn der Patient vor der Deeskalation von Ruxolitinib Screening-Bewertungen einschließlich Knochenmarkbiopsie/Aspirat durchgeführt hat, muss diese nach der Deeskalation nicht wiederholt werden, vorausgesetzt, dass alle Bewertungen innerhalb von 28 Tagen vor der ersten Dosis von TGR-1202 erfolgten.

• Zur Erweiterung,

  • Patienten können eine pathologisch bestätigte Diagnose von MF oder PV haben, wie oben in Nr. 2 erwähnt. Es gibt auch zwei Expansionskohorten für Patienten mit MDS/MPN (CMML, aCML, RARS-T oder MDS/MPN-U), die eine Behandlung rechtfertigen. Patienten mit diesen Diagnosen kommen möglicherweise in Frage, sofern sie Ruxolitinib aus dem Handel beziehen können.
  • Patienten, die noch keine Therapie mit JAK-STAT-Inhibitoren erhalten haben, oder Patienten, die mindestens 8 Wochen lang eine stabile Dosis Ruxolitinib erhalten haben; Patienten mit Exposition gegenüber anderen JAK-STAT-Inhibitoren sind nicht geeignet.
• Eine Knochenmarkbiopsie muss innerhalb von vier Wochen vor der Behandlung in Zyklus 1, Tag 1 durchgeführt werden, um den Fibrose-Basiswert zu ermitteln, und vor dieser Knochenmarkbiopsie ist eine Zustimmung erforderlich, um sicherzustellen, dass Gewebe für die im Protokoll vorgeschriebenen Tests entnommen wird;
• Die Probanden müssen einen Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von 0-2 haben;
• Lebenserwartung von mindestens sechs Monaten;
• Erholung auf ≤ Grad 1 oder Ausgangswert aller Toxizitäten aufgrund vorheriger systemischer Behandlungen, ausgenommen Alopezie und Anämie/Thrombozytopenie, die als mit der Ruxolitinib-Exposition in Zusammenhang stehend bewertet wurden;
• Frauen im gebärfähigen Alter (WCBP), definiert als geschlechtsreife Frau, die nicht chirurgisch sterilisiert oder mindestens 24 aufeinanderfolgende Monate bei ≤ 55 Jahren oder 12 Monate bei > 55 Jahren nicht postmenopausal waren, müssen innerhalb von 72 Jahren einen negativen Serum-Schwangerschaftstest haben Stunden vor der ersten Dosis des Studienmedikaments und muss zustimmen, während der gesamten Studie hochwirksame Methoden der Empfängnisverhütung anzuwenden. Hochwirksame Methoden der Empfängnisverhütung umfassen vollständige Abstinenz, Sterilisation der Patientin und/oder des Partners der Patientin oder die Anwendung einer Kombination zweier Methoden, einschließlich Barrieremethoden (doppelte Barrieremethode ist akzeptabel), IUP oder IUS und Hormonimplantate oder kombinierte orale Kontrazeptiva
• Muss über eine angemessene Organfunktion verfügen, wie durch Folgendes nachgewiesen:
• ALT (SGPT) und/oder AST (SGOT) ≤ 3 x Obergrenze des Normalwerts (ULN) oder ≤ 4 x ULN (wenn nach Einschätzung des behandelnden Arztes angenommen wird, dass dies auf eine extramedulläre Hämatopoese [EMH] im Zusammenhang mit MF zurückzuführen ist ); Gesamtbilirubin ≤ 1,5 x ULN; oder ≤ 2x ULN (wenn nach Einschätzung des behandelnden Arztes angenommen wird, dass dies auf EMH im Zusammenhang mit MF zurückzuführen ist); Serumkreatinin ≤ 2,5 mg/dL x ULN; Hgb ≥ 8 g/dl; Plt ≥ 30.000; ANC ≥ 750/µl

Ausschlusskriterien:

Patienten, die eines der folgenden Kriterien erfüllen, werden von der Studienteilnahme ausgeschlossen:

• Andere invasive bösartige Erkrankungen innerhalb der letzten 2 Jahre, außer Nicht-Melanom-Hautkrebs und lokalisiertem geheiltem Prostatakrebs, Gebärmutterhalskrebs und DCIS
• Vorgeschichte von zerebralem Gefäßunfall, instabiler Angina pectoris, Myokardinfarkt oder ventrikulärer Arrhythmie innerhalb der letzten 6 Monate;
• Jeder schwerwiegende, instabile medizinische oder psychiatrische Zustand, der (nach Einschätzung des Ermittlers) verhindern würde, dass der Proband seine informierte Einwilligung ordnungsgemäß erteilt, oder ein Zustand, der die Einhaltung des Protokolls gefährden würde
• Bekannte Vorgeschichte des humanen Immundefizienzvirus (HIV) oder bekannte aktive Hepatitis-A-, -B- oder -C-Infektion (Hepatitis-B-Träger mit normalen LFTs und nicht nachweisbarer Viruslast sind zulässig);
• Empfänger von Organtransplantationen mit Ausnahme von Knochenmarktransplantationen;
• Frauen, die schwanger sind oder stillen;
• Autologe hämatologische Stammzelltransplantation innerhalb von 3 Monaten nach Studieneintritt. Allogene Stammzelltransplantation innerhalb von 6 Monaten. Grad II oder höher, aktive Graft-versus-Host-Reaktion.
• Verwendung eines Prüfpräparats innerhalb von 21 Tagen oder 5 Halbwertszeiten (je nachdem, was kürzer ist) vor der ersten Dosis von TGR-1202. Für Prüfpräparate, bei denen 5 Halbwertszeiten weniger als 21 Tage betragen, sind mindestens 10 Tage zwischen der Beendigung des Prüfpräparats und der Verabreichung von TGR-1202 erforderlich.
• Vorherige Therapie mit GS-1101 (CAL-101), IPI-145 oder einem Medikament, das spezifisch PI3K oder mTOR hemmt, innerhalb der letzten 6 Monate;
• Jede größere Operation, Chemotherapie oder Immuntherapie innerhalb der letzten 21 Tage (begrenzte palliative Bestrahlung ist erlaubt ≥ 2 Wochen); die gleichzeitige Gabe von Hydroxyharnstoff ist erlaubt, wenn weniger als 2 Gramm täglich und in stabiler Dosis für ≥ 14 Tage vor Studienbeginn;
• Der Patient hat eine Weitfeld-Strahlentherapie (einschließlich therapeutischer Radioisotope wie Strontium 89) ≤ 28 Tage oder eine Bestrahlung mit begrenztem Feld zur Linderung ≤ 14 Tage vor Beginn der Studienmedikation erhalten oder sich nicht von den Nebenwirkungen einer solchen Therapie erholt;
• Laufende immunsuppressive Therapie (Prednison oder Äquivalent ≤ 10 mg täglich erlaubt, wenn klinisch gerechtfertigt). Die Patienten dürfen topische oder inhalative Kortikosteroide verwenden;
• Psychologische, familiäre, soziologische oder geografische Bedingungen, die eine Einhaltung des Protokolls nicht zulassen
• Gleichzeitige Bedingung, die nach Ansicht des Ermittlers die Einhaltung des Protokolls gefährden würde.