TGR-1202 + Ruxolitinib PMF PPV-MF PET-MF MDS/MPN Polycythaemia Vera Resistent tegen Hydroxyurea

Inclusiecriteria:

• Moet vrijwillig een ICF ondertekenen; en moet aan alle studie-eisen kunnen voldoen

• Voor escalatie moeten proefpersonen een pathologisch bevestigde diagnose van PPV-MF, PETMF of PMF hebben volgens de diagnostische criteria van EHA of WHO (merk op dat alle diagnoses de aanwezigheid van beenmergfibrose van ten minste graad 1 moeten omvatten volgens de Europese consensus over beoordeling van BM Fibrosis evenals int-1, int-2 of hoogrisicoziekte volgens de IWG-MRT Dynamic IPSS Patiënten met PV mogen deelnemen aan de studie als ze voldoen aan de gelabelde indicatie voor ruxolitinib (bijv. hydroxyurea-resistent of refractair);

  • Escalatie Stadium 1-patiënten: die geen normalisatie van splenomegalie, symptomologie of bloedbeeld hebben bereikt met een behandeling van ten minste 8 weken met een constante dosis ruxolitinib
  • Escalatiefase 2: patiënten die nog geen behandeling met JAK-STAT-remmers hebben gekregen of patiënten die gedurende ten minste 8 weken een constante dosis ruxolitinib hebben gekregen; patiënten met blootstelling aan andere JAK-STAT-remmers komen niet in aanmerking. Na bespreking met de onderzoeksvoorzitter of aangewezen persoon, kan het patiënten met een suboptimale respons op een constante dosis ruxolitinib gedurende ten minste 8 weken worden toegestaan ​​om de behandeling met ruxolitinib te de-escaleren om een ​​veiligheidscohort binnen te gaan dat patiënten met een lagere dosis inschrijft; patiënten moeten de lagere dosis ruxolitinib gedurende ten minste 7 opeenvolgende dagen zonder voorval krijgen voordat TGR-1202 wordt toegevoegd. Als de patiënt de screeningevaluaties, inclusief beenmergbiopsie/-aspiraat, heeft voltooid voorafgaand aan de de-escalatie van ruxolitinib, hoeft dit na de de-escalatie niet te worden herhaald, op voorwaarde dat alle evaluaties plaatsvonden binnen 28 dagen voorafgaand aan de eerste dosis TGR-1202.

• Voor uitbreiding,

  • proefpersonen kunnen een pathologisch bevestigde diagnose van MF of PV hebben, zoals hierboven vermeld in #2. Er zijn ook twee uitbreidingscohorten voor patiënten met MDS/MPN (CMML, aCML, RARS-T of MDS/MPN-U) die behandeling rechtvaardigen. Patiënten met deze diagnoses kunnen in aanmerking komen, op voorwaarde dat ze ruxolitinib uit de handel kunnen halen.
  • patiënten die nog geen behandeling met JAK-STAT-remmers hebben gekregen of patiënten die gedurende ten minste 8 weken een constante dosis ruxolitinib hebben gekregen; patiënten met blootstelling aan andere JAK-STAT-remmers komen niet in aanmerking.
• Een beenmergbiopsie moet worden uitgevoerd binnen vier weken voorafgaand aan de behandeling van cyclus 1 op dag 1 om de baseline fibrosescore vast te stellen, en voorafgaand aan die beenmergbiopsie is toestemming vereist om er zeker van te zijn dat er weefsel wordt afgenomen voor volgens het protocol voorgeschreven testen;
• Onderwerpen moeten een prestatiestatus van de Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) van 0-2 hebben;
• Levensverwachting van minimaal zes maanden;
• Herstel tot ≤ Graad 1 of baseline van enige toxiciteit als gevolg van eerdere systemische behandelingen, met uitzondering van alopecia en anemie/trombocytopenie waarvan is vastgesteld dat deze verband houden met blootstelling aan ruxolitinib;
• Vrouwen in de vruchtbare leeftijd (WCBP), gedefinieerd als een geslachtsrijpe vrouw die niet chirurgisch is gesteriliseerd of niet postmenopauzaal is geweest gedurende ten minste 24 opeenvolgende maanden indien ≤55 jaar of 12 maanden indien >55 jaar, moet binnen 72 jaar een negatieve serumzwangerschapstest hebben uren voorafgaand aan de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel en moeten ermee instemmen om tijdens het onderzoek zeer effectieve anticonceptiemethoden te gebruiken. Zeer effectieve anticonceptiemethoden zijn onder meer volledige onthouding, sterilisatie van de patiënt en/of de partner van de patiënt, of het gebruik van een combinatie van twee methoden, waaronder barrièremethoden (dubbele barrièremethode is acceptabel), spiraaltje of spiraaltje, en hormonale implantaten of gecombineerde orale anticonceptiva
• Moet een adequate orgaanfunctie hebben, zoals blijkt uit het volgende:
• ALAT (SGPT) en/of ASAT (SGOT) ≤ 3x bovengrens van normaal (ULN), of ≤ 4 x ULN (indien naar oordeel van de behandelend arts wordt aangenomen dat dit het gevolg is van extramedullaire hematopoëse [EMH] gerelateerd aan MF ); Totaal bilirubine ≤ 1,5 x ULN; of ≤ 2x ULN (indien naar oordeel van de behandelend arts wordt aangenomen dat dit te wijten is aan EMH gerelateerd aan MF); Serumcreatinine ≤ 2,5 mg/dl x ULN; Hgb ≥ 8 g/dL; Plt ≥ 30k; ANC ≥ 750/ul

Uitsluitingscriteria:

Patiënten die aan een van de volgende criteria voldoen, worden uitgesloten van deelname aan het onderzoek:

• Andere invasieve maligniteiten in de afgelopen 2 jaar, behalve niet-melanome huidkanker en gelokaliseerde genezen prostaat-, baarmoederhalskanker en DCIS
• Geschiedenis van cerebraal vasculair accident, instabiele angina pectoris, myocardinfarct of ventriculaire aritmie in de afgelopen 6 maanden;
• Elke ernstige, onstabiele medische of psychiatrische aandoening die (naar het oordeel van de onderzoeker) de proefpersoon zou verhinderen om op de juiste wijze geïnformeerde toestemming te geven of elke aandoening die naleving van het protocol in gevaar zou brengen
• Bekende voorgeschiedenis van humaan immunodeficiëntievirus (HIV), of bekende actieve hepatitis A-, B- of C-infectie (hepatitis B-dragers met normale LFT's en niet-detecteerbare virale lasten zijn toegestaan);
• Ontvangers van een ander orgaan dan een beenmergtransplantatie;
• Vrouwen die zwanger zijn of borstvoeding geven;
• Autologe hematologische stamceltransplantatie binnen 3 maanden na deelname aan de studie. Allogene stamceltransplantatie binnen 6 maanden. Graad II of hoger, actieve graft-versus-host-ziekte.
• Gebruik van een onderzoeksgeneesmiddel binnen 21 dagen of 5 halfwaardetijden (welke korter is) voorafgaand aan de eerste dosis TGR-1202. Voor onderzoeksgeneesmiddelen waarvan de 5 halfwaardetijden minder zijn dan 21 dagen, is een minimum van 10 dagen vereist tussen het beëindigen van het onderzoeksgeneesmiddel en de toediening van TGR-1202.
• Eerdere therapie met GS-1101 (CAL-101), IPI-145 of een ander geneesmiddel dat specifiek PI3K of mTOR remt in de afgelopen 6 maanden;
• Elke grote operatie, chemotherapie of immunotherapie in de afgelopen 21 dagen (beperkte palliatieve bestraling is toegestaan ​​≥ 2 weken); gelijktijdige hydroxyurea is toegestaan ​​indien minder dan 2 gram per dag en bij een stabiele dosis gedurende ≥14 dagen voorafgaand aan deelname aan het onderzoek;
• Patiënt heeft radiotherapie (waaronder therapeutische radio-isotopen zoals strontium 89) ≤ 28 dagen of beperkte veldstraling voor palliatie ≤ 14 dagen voorafgaand aan het starten van de proefmedicatie ondergaan of is niet hersteld van bijwerkingen van een dergelijke therapie;
• Lopende immunosuppressieve therapie (prednison of equivalent ≤10 mg per dag toegestaan ​​indien klinisch gerechtvaardigd). Patiënten mogen lokale of inhalatiecorticosteroïden gebruiken;
• Psychologische, familiale, sociologische of geografische omstandigheden waardoor naleving van het protocol niet mogelijk is
• Gelijktijdige aandoening die naar het oordeel van de onderzoeker de naleving van het protocol in gevaar brengt.