TGR-1202 + руксолитиниб PMF PPV-MF PET-MF MDS/MPN Истинная полицитемия, резистентная к гидроксимочевине

Критерии включения:

• Должен добровольно подписать ICF; и должен соответствовать всем требованиям обучения

• Для эскалации у субъектов должен быть патологически подтвержденный диагноз PPV-MF, PETMF или PMF в соответствии с диагностическими критериями EHA или ВОЗ (обратите внимание, что все диагнозы должны включать наличие фиброза костного мозга как минимум 1 степени в соответствии с Европейским консенсусом по классификации фиброза BM, а также int-1, int-2 или заболевания с высоким риском в соответствии с IWG-MRT Dynamic IPSS Пациенты с PV могут участвовать в исследовании, если они соответствуют указанным показаниям для руксолитиниба (например, резистентность или рефрактерность к гидроксимочевине);

  • Пациенты со стадией эскалации 1: у которых не достигнута нормализация спленомегалии, симптоматики или показателей крови в течение как минимум 8 недель терапии постоянной дозой руксолитиниба.
  • Стадия эскалации 2: пациенты, которые еще не получали терапию препаратами, ингибирующими JAK-STAT, или пациенты, получающие стабильную дозу руксолитиниба не менее 8 недель; пациенты, подвергшиеся воздействию других агентов, ингибирующих JAK-STAT, не подходят. После обсуждения с руководителем исследования или уполномоченным лицом пациентам с субоптимальным ответом на стабильную дозу руксолитиниба в течение как минимум 8 недель может быть разрешено снизить эскалацию терапии руксолитинибом, чтобы войти в когорту безопасности, которая включает пациентов, получающих более низкую дозу; перед добавлением TGR-1202 пациенты должны получать более низкую дозу руксолитиниба в течение как минимум 7 дней подряд без каких-либо осложнений. Если пациент прошел скрининговые исследования, включая биопсию/аспирацию костного мозга, до деэскалации руксолитиниба, его не нужно повторять после деэскалации при условии, что все оценки были проведены в течение 28 дней до первой дозы TGR-1202.

• Для расширения,

  • у субъектов может быть патологически подтвержденный диагноз MF или PV, как указано выше в № 2. Существуют также две расширенные когорты для пациентов с МДС/МПН (ХММЛ, аХМЛ, РАРС-Т или МДС/МПН-Н), которым требуется лечение. Пациенты с такими диагнозами могут иметь право на участие в программе при условии, что они могут получить руксолитиниб из коммерческих источников.
  • пациенты, которые еще не получали терапию какими-либо агентами, ингибирующими JAK-STAT, или пациенты, получающие стабильную дозу руксолитиниба не менее 8 недель; пациенты, подвергшиеся воздействию других агентов, ингибирующих JAK-STAT, не подходят.
• Биопсия костного мозга должна быть выполнена в течение четырех недель до цикла 1, лечение в первый день, чтобы установить исходный показатель фиброза, и перед биопсией костного мозга требуется согласие, чтобы убедиться, что ткань собрана для обязательного тестирования по протоколу;
• Субъекты должны иметь статус эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) 0-2;
• Продолжительность жизни не менее полугода;
• Восстановление до ≤ степени 1 или исходного уровня любой токсичности из-за предшествующего системного лечения, за исключением алопеции и анемии/тромбоцитопении, которые, по оценкам, связаны с воздействием руксолитиниба;
• Женщины детородного возраста (WCBP), определяемые как половозрелые женщины, не подвергшиеся хирургической стерилизации или не находящиеся в постменопаузе в течение как минимум 24 месяцев подряд, если ≤55 лет, или 12 месяцев, если >55 лет, должны иметь отрицательный сывороточный тест на беременность в течение 72 лет. часов до первой дозы исследуемого препарата и должны согласиться на использование высокоэффективных методов контроля рождаемости на протяжении всего исследования. К высокоэффективным методам контрацепции относятся полное воздержание, стерилизация пациента и/или партнера пациента или использование комбинации двух методов, в том числе барьерных методов (допускается метод двойного барьера), ВМС или ВМС, а также гормональных имплантатов или комбинированных оральных контрацептивов.
• Должна быть адекватная функция органа, что подтверждается следующим:
• АЛТ (SGPT) и/или AST (SGOT) ≤ 3x верхняя граница нормы (ULN) или ≤ 4x ULN (если, по мнению лечащего врача, считается, что это связано с экстрамедуллярным гемопоэзом [EMH], связанным с MF ); Общий билирубин ≤ 1,5 х ВГН; или ≤ 2x ULN (если, по мнению лечащего врача, это связано с ЭМГ, связанной с MF); креатинин сыворотки ≤ 2,5 мг/дл x ВГН; Hgb ≥ 8 г/дл; Plt ≥ 30 тыс.; АНК ≥ 750/мкл

Критерий исключения:

Пациенты, отвечающие любому из следующих критериев, будут исключены из исследования:

• Другие инвазивные злокачественные новообразования в течение последних 2 лет, за исключением немеланомного рака кожи и локализованного вылеченного рака предстательной железы, рака шейки матки и DCIS.
• История нарушения мозгового кровообращения, нестабильной стенокардии, инфаркта миокарда или желудочковой аритмии в течение последних 6 месяцев;
• Любое серьезное, нестабильное медицинское или психиатрическое состояние, которое может помешать (по мнению исследователя) надлежащему предоставлению субъектом информированного согласия, или любое состояние, которое может поставить под угрозу соблюдение протокола.
• Известный анамнез вируса иммунодефицита человека (ВИЧ) или известная активная инфекция гепатита А, В или С (допускаются носители гепатита В с нормальными показателями LFT и неопределяемой вирусной нагрузкой);
• Реципиенты трансплантата органов, кроме трансплантата костного мозга;
• Беременные или кормящие женщины;
• Трансплантация аутологичных гематологических стволовых клеток в течение 3 месяцев после включения в исследование. Аллогенная трансплантация стволовых клеток в течение 6 мес. Активная реакция «трансплантат против хозяина» II степени или выше.
• Использование исследуемого препарата в течение 21 дня или 5 периодов полураспада (в зависимости от того, что короче) до первой дозы TGR-1202. Для исследуемых препаратов, период полувыведения которых составляет менее 21 дня, требуется минимум 10 дней между прекращением приема исследуемого препарата и введением TGR-1202.
• Предыдущая терапия GS-1101 (CAL-101), IPI-145 или любым препаратом, который специфически ингибирует PI3K или mTOR, в течение последних 6 месяцев;
• любая серьезная операция, химиотерапия или иммунотерапия в течение последних 21 дня (разрешено ограниченное паллиативное облучение в течение ≥ 2 недель); одновременная гидроксимочевина разрешена, если менее 2 граммов в день и в стабильной дозе в течение ≥14 дней до включения в исследование;
• Пациент получил лучевую терапию широкого поля (включая терапевтические радиоизотопы, такие как стронций 89) ≤ 28 дней или лучевую терапию ограниченного поля для паллиативной терапии ≤ 14 дней до начала приема пробных препаратов или не оправился от побочных эффектов такой терапии;
• Постоянная иммуносупрессивная терапия (преднизолон или эквивалент ≤10 мг в день разрешены по клиническим показаниям). Пациентам разрешено использовать местные или ингаляционные кортикостероиды;
• Психологические, семейные, социологические или географические условия, которые не позволяют соблюдать протокол
• Сопутствующее состояние, которое, по мнению исследователя, может поставить под угрозу соблюдение протокола.