TGR-1202 + Ruxolitinib PMF PPV-MF PET-MF MDS/MPN Polycythemia Vera Resistentti hydroksiurealle

Sisällyttämiskriteerit:

• On vapaaehtoisesti allekirjoitettava ICF; ja sen on kyettävä täyttämään kaikki opiskeluvaatimukset

• Eskaloitumista varten koehenkilöillä on oltava patologisesti vahvistettu PPV-MF-, PETMF- tai PMF-diagnoosi EHA:n tai WHO:n diagnostisten kriteerien mukaisesti (huomaa, että kaikkien diagnoosien on sisällettävä vähintään asteen 1 luuydinfibroosi eurooppalaisen luokitusta koskevan konsensuksen mukaan BM-fibroosi sekä int-1, int-2 tai korkean riskin sairaus IWG-MRT Dynamic IPSS:n mukaan; PV-potilaat voivat osallistua tutkimukseen, jos he täyttävät ruksolitinibin merkityn käyttöaiheen (esim. hydroksiurea-resistentti tai refraktiivinen);

  • Eskalaatiovaiheen 1 potilaat: jotka eivät ole saavuttaneet splenomegalian, oireiden tai verenkuvan normalisoitumista vähintään 8 viikon hoidon aikana tasaisella ruksolitinibiannoksella
  • Eskalaatiovaihe 2: potilaat, jotka eivät ole vielä saaneet hoitoa millään JAK-STAT-inhibiittorilla tai potilaat, jotka ovat saaneet ruksolitinibia tasaisella annoksella vähintään 8 viikon ajan; potilaat, jotka ovat altistuneet muille JAK-STAT-estäjille, eivät ole kelvollisia. Tutkimusjohtajan tai nimetyn henkilön kanssa käytyjen keskustelujen jälkeen potilaiden, joiden vaste on epäoptimaalinen vähintään 8 viikon vakaalla ruksolitinibiannoksella, voidaan sallia vähentää ruksolitinibihoitoa päästäkseen turvallisuusryhmään, johon otetaan potilaita pienemmällä annoksella. potilaiden on saatava pienempi ruksolitinibin annos vähintään 7 peräkkäisenä päivänä ilman tapahtumaa ennen TGR-1202:n lisäämistä. Jos potilas on suorittanut seulontaarvioinnit, mukaan lukien luuytimen biopsia/aspiraatti ennen ruksolitinibin eskalaatiota, sitä ei tarvitse toistaa eskaloinnin jälkeen edellyttäen, että kaikki arvioinnit tehtiin 28 päivän sisällä ennen ensimmäistä TGR-1202-annosta.

• Laajentumista varten,

  • koehenkilöillä voi olla patologisesti vahvistettu MF- tai PV-diagnoosi, kuten yllä kohdassa #2 on mainittu. Lisäksi on olemassa kaksi laajennuskohorttia potilaille, joilla on MDS/MPN (CMML, aCML, RARS-T tai MDS/MPN-U), jotka oikeuttavat hoidon. Potilaat, joilla on nämä diagnoosit, voivat olla kelvollisia, jos he voivat hankkia ruksolitinibia kaupallisista toimituksista.
  • potilaat, jotka eivät ole vielä saaneet hoitoa millään JAK-STAT-inhibiittorilla, tai potilaat, jotka ovat saaneet ruksolitinibin tasaista annosta vähintään 8 viikon ajan; potilaat, jotka ovat altistuneet muille JAK-STAT-estäjille, eivät ole kelvollisia.
• Luuydinbiopsia on suoritettava neljän viikon kuluessa ennen syklin 1 päivän 1 hoitoa fibroosin peruspistemäärän määrittämiseksi, ja ennen luuytimen biopsiaa vaaditaan suostumus sen varmistamiseksi, että kudos kerätään protokollan edellyttämää testausta varten;
• Koehenkilöillä on oltava Eastern Cooperative Oncology Groupin (ECOG) suorituskykytila ​​0–2;
• elinajanodote vähintään kuusi kuukautta;
• Toipuminen ≤ asteeseen 1 tai lähtötasolle kaikista aikaisemmista systeemisistä hoidoista johtuvista toksisista vaikutuksista, lukuun ottamatta hiustenlähtöä ja anemiaa/trombosytopeniaa, joiden arvioitiin liittyvän ruksolitinibialtistukseen;
• Hedelmällisessä iässä olevilla naisilla (WCBP), jotka määritellään seksuaalisesti kypsäksi naiseksi, jota ei ole steriloitu kirurgisesti tai jotka eivät ole ylittäneet vaihdevuodet vähintään 24 peräkkäisen kuukauden ajan, jos ≤55 vuotta tai 12 kuukautta, jos yli 55 vuotta, on saatava negatiivinen seerumin raskaustesti 72 vuoden sisällä. tuntia ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeen annosta ja hänen on suostuttava käyttämään erittäin tehokkaita ehkäisymenetelmiä koko tutkimuksen ajan. Erittäin tehokkaita ehkäisymenetelmiä ovat täydellinen pidättäytyminen, potilaan ja/tai potilaan kumppanin sterilointi tai kahden menetelmän yhdistelmä, mukaan lukien estemenetelmät (kaksoisestemenetelmä on hyväksyttävä), IUD tai IUS ja hormonaaliset implantit tai yhdistelmäehkäisyvalmisteet
• Elinten on toimittava asianmukaisesti, kuten seuraavat seikat osoittavat:
• ALT (SGPT) ja/tai AST (SGOT) ≤ 3 x normaalin yläraja (ULN) tai ≤ 4 x ULN (jos hoitavan lääkärin arvion mukaan sen uskotaan johtuvan MF:ään liittyvästä ekstramedullaarisesta hematopoieesista [EMH] ); Kokonaisbilirubiini ≤ 1,5 x ULN; tai ≤ 2x ULN (jos hoitavan lääkärin arvion mukaan sen uskotaan johtuvan MF:ään liittyvästä EMH:sta); Seerumin kreatiniini ≤ 2,5 mg/dl x ULN; Hgb ≥ 8 g/dl; Plt ≥ 30k; ANC ≥ 750/uL

Poissulkemiskriteerit:

Potilaat, jotka täyttävät jonkin seuraavista kriteereistä, suljetaan pois tutkimuksesta:

• Muut invasiiviset pahanlaatuiset kasvaimet viimeisen kahden vuoden aikana, paitsi ei-melanooma-ihosyöpä ja paikallinen parantunut eturauhassyöpä, kohdunkaulansyöpä ja DCIS
• Aivojen verisuonitauti, epästabiili angina pectoris, sydäninfarkti tai kammiorytmihäiriö viimeisten 6 kuukauden aikana;
• Mikä tahansa vakava, epävakaa lääketieteellinen tai psykiatrinen tila, joka estäisi (tutkijan arvioiden) tutkittavan antamasta asianmukaisesti tietoon perustuvan suostumuksen tai mikä tahansa tila, joka vaarantaisi protokollan noudattamisen
• Tunnettu ihmisen immuunikatovirus (HIV) tai tunnettu aktiivinen hepatiitti A-, B- tai C-infektio (hepatiitti B:n kantajat, joilla on normaalit LFT:t ja havaitsematon viruskuorma, ovat sallittuja);
• Muut elinsiirtojen vastaanottajat kuin luuytimensiirto;
• raskaana olevat tai imettävät naiset;
• Autologinen hematologinen kantasolusiirto 3 kuukauden sisällä tutkimukseen osallistumisesta. Allogeeninen kantasolusiirto 6 kuukauden sisällä. Asteen II tai korkeampi aktiivinen siirrännäinen vastaan ​​isäntä -sairaus.
• Tutkimuslääkkeen käyttö 21 päivän tai 5 puoliintumisajan (sen mukaan kumpi on lyhyempi) sisällä ennen ensimmäistä TGR-1202-annosta. Sellaisten tutkimuslääkkeiden osalta, joiden 5 puoliintumisaikaa on alle 21 päivää, tutkimuslääkkeen lopettamisen ja TGR-1202:n annon välillä vaaditaan vähintään 10 päivää.
• aiempi hoito GS-1101:llä (CAL-101), IPI-145:llä tai millä tahansa lääkkeellä, joka spesifisesti estää PI3K:ta tai mTOR:ta viimeisen 6 kuukauden aikana;
• Mikä tahansa suuri leikkaus, kemoterapia tai immunoterapia viimeisen 21 päivän aikana (rajoitettu palliatiivinen säteily on sallittu ≥ 2 viikkoa); samanaikainen hydroksiurea on sallittu, jos vähemmän kuin 2 grammaa päivässä ja vakaalla annoksella ≥ 14 päivää ennen tutkimukseen osallistumista;
• Potilas on saanut laajakentän sädehoitoa (mukaan lukien terapeuttiset radioisotoopit, kuten strontium 89) ≤ 28 päivää tai rajoitettua kenttäsäteilyä lievitykseen ≤ 14 päivää ennen koelääkkeiden aloittamista tai ei ole toipunut tällaisen hoidon sivuvaikutuksista;
• Meneillään oleva immunosuppressiohoito (prednisoni tai vastaava ≤10 mg päivässä sallittu kliinisesti perustellun mukaisesti). Potilaat voivat käyttää paikallisia tai inhaloitavia kortikosteroideja;
• Psykologiset, perheeseen liittyvät, sosiologiset tai maantieteelliset olosuhteet, jotka eivät salli pöytäkirjan noudattamista
• Samanaikainen ehto, joka tutkijan mielestä vaarantaisi pöytäkirjan noudattamisen.