TGR-1202 + Ruxolitinib PMF PPV-MF PET-MF MDS/MPN Polycythemia Vera Resistent mot Hydroxyurea

Inklusionskriterier:

• Måste frivilligt underteckna en ICF; och ska kunna uppfylla alla studiekrav

• För eskalering måste försökspersoner ha en patologiskt bekräftad diagnos av PPV-MF, PETMF eller PMF enligt EHAs eller WHO:s diagnostiska kriterier (observera att alla diagnoser måste inkludera närvaron av minst grad 1 märgfibros enligt European Consensus on Grading av BM-fibros såväl som int-1, int-2 eller högrisksjukdom enligt IWG-MRT Dynamic IPSS: Patienter med PV kan gå in i studien om de uppfyller den märkta indikationen för ruxolitinib (t.ex. hydroxiurearesistent eller refraktär);

  • Patienter i eskaleringsstadium 1: som inte har uppnått normalisering av splenomegali, symtom eller blodvärden med minst 8 veckors behandling med en jämn dos av ruxolitinib
  • Eskaleringsstadium 2: patienter som ännu inte har fått behandling med några JAK-STAT-hämmande medel eller patienter på minst 8 veckor med en stadig dos av ruxolitinib; patienter med exponering för andra JAK-STAT-hämmande medel är inte berättigade. Efter diskussion med studieordföranden eller utsedda, kan patienter med suboptimalt svar på minst 8 veckor av en stadig dos av ruxolitinib tillåtas deeskalera ruxolitinibbehandlingen för att komma in i en säkerhetskohort som rekryterar patienter med en lägre dos; patienter måste få den lägre dosen av ruxolitinib i minst 7 dagar i följd utan händelse innan TGR-1202 sätts till. Om patienten slutförde screeningutvärderingar inklusive benmärgsbiopsi/aspirat innan ruxolitinib deeskalering, behöver den inte upprepas efter deeskalering förutsatt att alla utvärderingar gjordes inom 28 dagar före den första dosen av TGR-1202.

• För expansion,

  • försökspersoner kan ha en patologiskt bekräftad diagnos av MF eller PV enligt ovan i #2. Det finns också två expansionskohorter för patienter med MDS/MPN (CMML, aCML, RARS-T eller MDS/MPN-U) som motiverar behandling. Patienter med dessa diagnoser kan vara berättigade, förutsatt att de kan få ruxolitinib från kommersiella leveranser.
  • patienter som ännu inte har fått behandling med några JAK-STAT-hämmande medel eller patienter på minst 8 veckor med en stadig dos av ruxolitinib; patienter med exponering för andra JAK-STAT-hämmande medel är inte berättigade.
• En benmärgsbiopsi måste utföras inom fyra veckor före behandling med cykel 1 dag 1 för att fastställa baslinjen för fibrospoäng, och samtycke krävs före denna benmärgsbiopsi för att säkerställa att vävnad samlas in för testning enligt protokoll;
• Försökspersoner måste ha en Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestationsstatus på 0-2;
• förväntad livslängd på minst sex månader;
• Återhämtning till ≤ grad 1 eller baslinje av eventuella toxiciteter på grund av tidigare systemiska behandlingar, exklusive alopeci och anemi/trombocytopeni som bedöms vara relaterade till exponering för ruxolitinib;
• Kvinnor i fertil ålder (WCBP), definierad som en sexuellt mogen kvinna som inte är kirurgiskt steriliserad eller inte postmenopausal under minst 24 månader i följd om ≤55 år eller 12 månader om >55 år, måste ha ett negativt serumgraviditetstest inom 72 timmar före den första dosen av studieläkemedlet och måste gå med på att använda mycket effektiva preventivmetoder under hela studien. Mycket effektiva preventivmetoder inkluderar total avhållsamhet, sterilisering av patienten och/eller patientens partner eller användning av en kombination av två metoder, inklusive barriärmetoder (dubbelbarriärmetoden är acceptabel), spiral eller spiral, och hormonimplantat eller kombinerade orala preventivmedel
• Måste ha adekvat organfunktion som visas av följande:
• ALAT (SGPT) och/eller ASAT (SGOT) ≤ 3x övre normalgräns (ULN), eller ≤ 4 x ULN (om det efter bedömning av den behandlande läkaren tros bero på extramedullär hematopoiesis [EMH] relaterad till MF ); Totalt bilirubin ≤ 1,5 x ULN; eller ≤ 2x ULN (om det efter bedömning av den behandlande läkaren tros bero på EMH relaterat till MF); Serumkreatinin ≤ 2,5 mg/dL x ULN; Hgb > 8 g/dL; Plt ≥ 30k; ANC ≥ 750/uL

Exklusions kriterier:

Patienter som uppfyller något av följande kriterier kommer att uteslutas från prövningen:

• Andra invasiva maligniteter under de senaste 2 åren, förutom icke-melanom hudcancer och lokal botad prostata, livmoderhalscancer och DCIS
• Anamnes med cerebral vaskulär olycka, instabil angina, hjärtinfarkt eller ventrikulär arytmi under de senaste 6 månaderna;
• Alla allvarliga, instabila medicinska eller psykiatriska tillstånd som skulle förhindra, (enligt utredarens bedömning) att försökspersonen ger ett korrekt informerat samtycke eller något tillstånd som skulle äventyra efterlevnaden av protokollet
• Känd historia av humant immunbristvirus (HIV) eller känd aktiv hepatit A-, B- eller C-infektion (hepatit B-bärare med normala LFT och odetekterbar virusmängd är tillåtna);
• Andra organtransplanterade än benmärgstransplantationer;
• Kvinnor som är gravida eller ammar;
• Autolog hematologisk stamcellstransplantation inom 3 månader från studiestart. Allogen stamcellstransplantation inom 6 månader. Grad II, eller högre, aktiv transplantat-mot-värdsjukdom.
• Användning av ett prövningsläkemedel inom 21 dagar eller 5 halveringstider (beroende på vilket som är kortast) före den första dosen av TGR-1202. För prövningsläkemedel för vilka 5 halveringstider är mindre än 21 dagar, krävs minst 10 dagar mellan avslutande av prövningsläkemedlet och administrering av TGR-1202.
• Tidigare behandling med GS-1101 (CAL-101), IPI-145 eller något annat läkemedel som specifikt hämmar PI3K eller mTOR under de senaste 6 månaderna;
• Alla större operationer, kemoterapi eller immunterapi under de senaste 21 dagarna (begränsad palliativ strålning är tillåten ≥ 2 veckor); samtidig hydroxiurea är tillåten om mindre än 2 gram dagligen och vid stabil dos i ≥14 dagar före studiestart;
• Patienten har fått bredfältsstrålning (inklusive terapeutiska radioisotoper såsom strontium 89) ≤ 28 dagar eller begränsad fältstrålning för palliation ≤ 14 dagar innan prövningsläkemedel påbörjades eller har inte återhämtat sig från biverkningar av sådan terapi;
• Pågående immunsuppressiv behandling (prednison eller motsvarande ≤10 mg dagligen tillåtet enligt kliniskt motiverat). Patienter får använda topikala eller inhalerade kortikosteroider;
• Psykologiska, familjära, sociologiska eller geografiska förhållanden som inte tillåter efterlevnad av protokollet
• Samtidigt villkor som enligt utredarens mening skulle äventyra efterlevnaden av protokollet.