TGR-1202 + Ruxolitinib PMF PPV-MF PET-MF MDS/MPN Policitémia Vera Hidroxi-karbamidnak ellenálló

Bevételi kritériumok:

• Önként kell aláírnia egy ICF-et; és minden tanulmányi követelménynek meg kell felelnie

• Az eszkalációhoz az alanyoknak kórosan megerősített PPV-MF, PETMF vagy PMF diagnózissal kell rendelkezniük az EHA vagy a WHO diagnosztikai kritériumai szerint (megjegyzendő, hogy minden diagnózisnak tartalmaznia kell legalább 1. fokozatú csontvelői fibrózis jelenlétét az osztályozásról szóló európai konszenzus szerint BM Fibrosis, valamint int-1, int-2 vagy magas kockázatú betegség az IWG-MRT Dynamic IPSS szerint; PV-ben szenvedő betegek akkor vehetnek részt a vizsgálatban, ha megfelelnek a ruxolitinib jelzett javallatának (pl. hidroxi-karbamid rezisztens vagy refrakter);

  • Eszkalációs 1. stádiumú betegek: akiknél a splenomegalia, a tünetek vagy a vérkép nem normalizálódott legalább 8 hetes ruxolitinib állandó dózisú kezeléssel
  • 2. eszkalációs stádium: olyan betegek, akik még nem kaptak terápiát semmilyen JAK-STAT-gátló szerrel, vagy olyan betegek, akik legalább 8 hétig állandó adag ruxolitinib-kezelésben részesültek; más JAK-STAT gátló szerrel kezelt betegek nem jogosultak. A vizsgálati elnökkel vagy megbízottal folytatott megbeszélést követően a legalább 8 hetes állandó ruxolitinib-dózis mellett szuboptimális választ adó betegek számára engedélyezhető a ruxolitinib-terápia deeszkalációja annak érdekében, hogy beléphessenek egy biztonságos csoportba, amely alacsonyabb dózisú betegeket vesz fel; a betegeknek az alacsonyabb adag ruxolitinibet kell kapniuk legalább 7 egymást követő napon esemény nélkül, mielőtt hozzáadnák a TGR-1202-t. Ha a beteg a ruxolitinib deeszkalációja előtt elvégezte a szűrővizsgálatokat, beleértve a csontvelő-biopsziát/aspirációt, akkor ezt nem kell megismételni a deeszkaláció után, feltéve, hogy minden értékelés a TGR-1202 első adagját megelőző 28 napon belül megtörtént.

• A bővítéshez,

  • Az alanyok patológiásan megerősített MF vagy PV diagnózisa lehet, amint azt fentebb a 2. pontban megjegyeztük. Az MDS/MPN-ben (CMML, aCML, RARS-T vagy MDS/MPN-U) szenvedő betegek számára két bővítési kohorsz is létezik, amelyek kezelést igényelnek. Az ilyen diagnózisban szenvedő betegek jogosultak lehetnek, feltéve, hogy kereskedelmi forgalomban beszerezhetik a ruxolitinibet.
  • olyan betegek, akik még nem kaptak terápiát semmilyen JAK-STAT-gátló szerrel, vagy olyan betegek, akik legalább 8 hétig állandó adag ruxolitinib-kezelésben részesültek; más JAK-STAT gátló szerrel kezelt betegek nem jogosultak.
• Az 1. ciklus 1. napi kezelését megelőző négy héten belül csontvelő-biopsziát kell végezni a fibrózis kiindulási pontszámának megállapítása érdekében, és a csontvelő-biopszia előtt hozzájárulás szükséges, hogy biztosítsák a szövetgyűjtést a protokoll által előírt vizsgálathoz;
• Az alanyoknak 0-2 közötti keleti kooperatív onkológiai csoport (ECOG) teljesítményállapottal kell rendelkezniük;
• A várható élettartam legalább hat hónap;
• Bármely korábbi szisztémás kezelés miatti toxicitás ≤ 1. fokozatú vagy kiindulási állapotra való felépülése, kivéve az alopeciát és anémiát/thrombocytopeniát, amelyekről úgy ítélték meg, hogy a ruxolitinib-expozícióhoz kapcsolódnak;
• A fogamzóképes nők (WCBP) meghatározása szerint olyan szexuálisan érett nő, akit műtéti úton nem sterilizáltak, vagy legalább 24 egymást követő hónapig nem volt menopauza, ha ≤55 év, vagy 12 hónap, ha >55 év, negatív szérum terhességi tesztet kell mutatniuk 72 éven belül. órával a vizsgálati gyógyszer első adagja előtt, és bele kell egyeznie a rendkívül hatékony fogamzásgátlási módszerek alkalmazásába a vizsgálat során. A rendkívül hatékony fogamzásgátlási módszerek közé tartozik a teljes absztinencia, a páciens és/vagy a páciens partnerének sterilizálása, vagy két módszer kombinációjának alkalmazása, beleértve a barrier módszereket (a kettős barrier módszer is elfogadható), az IUD-t vagy az IUS-t, valamint a hormonális implantátumokat vagy kombinált orális fogamzásgátlókat.
• Megfelelő szervműködéssel kell rendelkeznie, amint azt a következők igazolják:
• ALT (SGPT) és/vagy AST (SGOT) ≤ a normál felső határának 3-szorosa (ULN), vagy ≤ 4-szerese ULN (ha a kezelőorvos döntése alapján feltételezhető, hogy az MF-hez kapcsolódó extramedulláris hematopoiesis [EMH] következménye ); Összes bilirubin ≤ 1,5 x ULN; vagy ≤ 2x ULN (ha a kezelőorvos döntése alapján feltételezhető, hogy az MF-hez kapcsolódó EMH miatt van); Szérum kreatinin ≤ 2,5 mg/dL x ULN; Hgb ≥ 8 g/dl; Plt ≥ 30k; ANC ≥ 750/uL

Kizárási kritériumok:

Azok a betegek, akik megfelelnek az alábbi kritériumok bármelyikének, kizárásra kerülnek a vizsgálatból:

• Egyéb invazív rosszindulatú daganatok az elmúlt 2 évben, kivéve a nem melanómás bőrrákot és a lokalizáltan gyógyított prosztatarákot, méhnyakrákot és a DCIS-t
• Agyi érrendszeri baleset, instabil angina, szívinfarktus vagy kamrai aritmia a kórtörténetben az elmúlt 6 hónapban;
• Bármilyen súlyos, instabil egészségügyi vagy pszichiátriai állapot, amely megakadályozná (a nyomozó megítélése szerint) az alany megfelelő tájékozott beleegyezését, vagy bármely olyan állapot, amely veszélyeztetné a protokoll betartását
• Ismert humán immundeficiencia vírus (HIV), vagy ismert aktív hepatitis A, B vagy C fertőzés (normál LFT-vel és nem kimutatható vírusterheléssel rendelkező hepatitis B hordozók megengedettek);
• A csontvelő-transzplantáción kívüli szervátültetésben részesülők;
• terhes vagy szoptató nők;
• Autológ hematológiai őssejt-transzplantáció a vizsgálatba lépést követő 3 hónapon belül. Allogén őssejt transzplantáció 6 hónapon belül. II. vagy magasabb fokozatú aktív graft versus-host betegség.
• Vizsgálati gyógyszer alkalmazása 21 napon belül vagy 5 felezési időn belül (amelyik rövidebb) a TGR-1202 első adagja előtt. Azon vizsgálati gyógyszerek esetében, amelyeknél az 5 felezési idő 21 napnál rövidebb, legalább 10 napnak kell eltelnie a vizsgálati gyógyszer abbahagyása és a TGR-1202 beadása között.
• Korábbi kezelés GS-1101 (CAL-101), IPI-145 vagy bármely olyan gyógyszerrel, amely specifikusan gátolja a PI3K-t vagy az mTOR-t az elmúlt 6 hónapban;
• Bármilyen nagyobb műtét, kemoterápia vagy immunterápia az elmúlt 21 napban (korlátozott palliatív besugárzás megengedett ≥ 2 hétig); egyidejű hidroxi-karbamid adása megengedett, ha napi 2 grammnál kevesebb, és stabil dózisban ≥14 napig a vizsgálatba való belépés előtt;
• A beteg széles körben végzett sugárkezelésben (beleértve a terápiás radioizotópokat, például a stroncium 89-et is) ≤ 28 napig vagy korlátozott térben végzett sugárkezelésben részesült palliáció céljából ≤ 14 nappal a gyógyszeres kezelés megkezdése előtt, vagy nem gyógyult fel az ilyen terápia mellékhatásaiból;
• Folyamatban lévő immunszuppresszív kezelés (prednizon vagy azzal egyenértékű ≤10 mg naponta megengedett, ha klinikailag indokolt). A betegek helyi vagy inhalációs kortikoszteroidokat használhatnak;
• Pszichológiai, családi, szociológiai vagy földrajzi körülmények, amelyek nem teszik lehetővé a protokollnak való megfelelést
• Egyidejű feltétel, amely a nyomozó véleménye szerint veszélyeztetné a jegyzőkönyv betartását.