TGR-1202 + Ruxolitinib PMF PPV-MF PET-MF MDS/MPN Polycythemia Vera Rezistentní vůči hydroxymočovině

Kritéria pro zařazení:

• Musí dobrovolně podepsat ICF; a musí být schopen splnit všechny studijní požadavky

• Pro eskalaci musí mít subjekty patologicky potvrzenou diagnózu PPV-MF, PETMF nebo PMF podle diagnostických kritérií EHA nebo WHO (všimněte si, že všechny diagnózy musí zahrnovat přítomnost fibrózy kostní dřeně alespoň 1. stupně podle Evropského konsensu o klasifikaci Fibróza BM a také int-1, int-2 nebo vysoce rizikové onemocnění podle IWG-MRT Dynamic IPSS Pacienti s PV mohou do studie vstoupit, pokud splňují značenou indikaci ruxolitinibu (např. rezistentní na hydroxyureu nebo refrakterní);

  • Pacienti ve stádiu eskalace 1: kteří nedosáhli normalizace splenomegalie, symptomologie nebo krevního obrazu alespoň 8týdenní terapií ustálenou dávkou ruxolitinibu
  • Stupeň eskalace 2: pacienti, kteří dosud nebyli léčeni žádnými inhibitory JAK-STAT, nebo pacienti užívající alespoň 8 týdnů ustálenou dávku ruxolitinibu; pacienti s expozicí jiným inhibitorům JAK-STAT nejsou vhodní. Po diskusi s vedoucím studie nebo pověřeným pracovníkem může být pacientům se suboptimální odpovědí na alespoň 8 týdnů ustálené dávky ruxolitinibu umožněno deeskalovat léčbu ruxolitinibem, aby se dostali do bezpečnostní kohorty, do které jsou zařazováni pacienti s nižší dávkou; pacienti musí před přidáním TGR-1202 dostávat nižší dávku ruxolitinibu po dobu nejméně 7 po sobě jdoucích dnů bez příhody. Pokud pacient dokončil screeningová hodnocení včetně biopsie/aspirátu kostní dřeně před deeskalací ruxolitinibu, není nutné je opakovat po deeskalaci za předpokladu, že všechna hodnocení proběhla během 28 dnů před první dávkou TGR-1202.

• Pro rozšíření,

  • subjekty mohou mít patologicky potvrzenou diagnózu MF nebo PV, jak je uvedeno výše v #2. Existují také dvě expanzní kohorty pro pacienty s MDS/MPN (CMML, aCML, RARS-T nebo MDS/MPN-U), které vyžadují léčbu. Pacienti s těmito diagnózami mohou být způsobilí, za předpokladu, že jsou schopni získat ruxolitinib z komerční nabídky.
  • pacienti, kteří dosud nebyli léčeni žádnými inhibitory JAK-STAT nebo pacienti s alespoň 8týdenní stálou dávkou ruxolitinibu; pacienti s expozicí jiným inhibitorům JAK-STAT nejsou vhodní.
• Biopsie kostní dřeně musí být provedena do čtyř týdnů před léčbou Cyklus 1 Den 1, aby se stanovilo základní skóre fibrózy, a před biopsií kostní dřeně je vyžadován souhlas, aby se zajistilo odebrání tkáně pro testování nařízené protokolem;
• Subjekty musí mít výkonnostní stav Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-2;
• Očekávaná délka života nejméně šest měsíců;
• Návrat na ≤ 1. stupeň nebo výchozí úroveň jakýchkoli toxicit v důsledku předchozí systémové léčby, s výjimkou alopecie a anémie/trombocytopenie, u kterých bylo zjištěno, že souvisí s expozicí ruxolitinibu;
• Ženy v plodném věku (WCBP), definované jako sexuálně zralé ženy, které nejsou chirurgicky sterilizovány nebo nejsou po menopauze po dobu alespoň 24 po sobě jdoucích měsíců, pokud je ≤55 let nebo 12 měsíců, pokud je >55 let, musí mít negativní těhotenský test v séru do 72 let. hodin před první dávkou studovaného léčiva a musí souhlasit s použitím vysoce účinných metod antikoncepce v průběhu studie. Mezi vysoce účinné metody antikoncepce patří úplná abstinence, sterilizace pacientky a/nebo partnerky pacientky nebo použití kombinace dvou metod, včetně bariérových metod (přípustná je metoda dvojité bariéry), nitroděložního tělíska nebo IUS a hormonálních implantátů nebo kombinované perorální antikoncepce.
• Musí mít odpovídající orgánovou funkci, jak je prokázáno následujícím:
• ALT (SGPT) a/nebo AST (SGOT) ≤ 3x horní hranice normálu (ULN) nebo ≤ 4x ULN (pokud se na základě posouzení ošetřujícího lékaře má za to, že je způsobena extramedulární hematopoézou [EMH] související s MF ); Celkový bilirubin ≤ 1,5 x ULN; nebo ≤ 2x ULN (pokud se na základě posouzení ošetřujícího lékaře má za to, že je to způsobeno EMH související s MF); Sérový kreatinin ≤ 2,5 mg/dl x ULN; Hgb ≥ 8 g/dl; Plt ≥ 30k; ANC ≥ 750/ul

Kritéria vyloučení:

Pacienti, kteří splňují některé z následujících kritérií, budou ze studie vyloučeni:

• Jiné invazivní malignity během posledních 2 let, kromě nemelanomové rakoviny kůže a lokalizovaného vyléčeného karcinomu prostaty, cervikálního karcinomu a DCIS
• Anamnéza cévní mozkové příhody, nestabilní anginy pectoris, infarktu myokardu nebo ventrikulární arytmie během posledních 6 měsíců;
• Jakýkoli vážný, nestabilní zdravotní nebo psychiatrický stav, který by bránil (podle zkoušejícího) subjektu řádně poskytnout informovaný souhlas, nebo jakýkoli stav, který by ohrozil dodržování protokolu
• Známá anamnéza viru lidské imunodeficience (HIV) nebo známá aktivní infekce hepatitidy A, B nebo C (přenašeči hepatitidy B s normálními LFT a nedetekovatelnou virovou zátěží jsou povoleni);
• příjemci transplantovaných orgánů, jiní než transplantace kostní dřeně;
• Ženy, které jsou těhotné nebo kojící;
• Autologní transplantace hematologických kmenových buněk do 3 měsíců od vstupu do studie. Alogenní transplantace kmenových buněk do 6 měsíců. Stupeň II nebo vyšší, aktivní reakce štěpu proti hostiteli.
• Použití hodnoceného léku během 21 dnů nebo 5 poločasů (podle toho, co je kratší) před první dávkou TGR-1202. U zkoumaných léčiv, u kterých je 5 poločasů kratších než 21 dnů, je vyžadováno minimálně 10 dnů mezi ukončením zkoušeného léčiva a podáním TGR-1202.
• předchozí léčba GS-1101 (CAL-101), IPI-145 nebo jakýmkoli lékem, který specificky inhibuje PI3K nebo mTOR během posledních 6 měsíců;
• Jakýkoli větší chirurgický zákrok, chemoterapie nebo imunoterapie během posledních 21 dnů (omezené paliativní záření je povoleno ≥ 2 týdny); souběžná hydroxymočovina je povolena, pokud je podávána méně než 2 gramy denně a ve stabilní dávce po dobu ≥14 dnů před vstupem do studie;
• Pacient podstoupil radioterapii v širokém poli (včetně terapeutických radioizotopů, jako je stroncium 89) ≤ 28 dní nebo omezené ozařování v terénu pro paliaci ≤ 14 dní před zahájením zkušební léčby nebo se nezotavil z vedlejších účinků takové terapie;
• Pokračující imunosupresivní léčba (prednison nebo jeho ekvivalent ≤ 10 mg denně povoleno, pokud je to klinicky odůvodněné). Pacienti mohou používat topické nebo inhalační kortikosteroidy;
• Psychologické, rodinné, sociologické nebo geografické podmínky, které neumožňují dodržování protokolu
• Souběžný stav, který by podle názoru vyšetřovatele ohrozil dodržování protokolu.