TGR-1202 + Ruxolitinib PMF PPV-MF PET-MF MDS/MPN Polycythemia Vera Resistent mod Hydroxyurea

Inklusionskriterier:

• Skal frivilligt underskrive en ICF; og skal kunne opfylde alle studiekrav

• For eskalering skal forsøgspersoner have en patologisk bekræftet diagnose af PPV-MF, PETMF eller PMF i henhold til EHA eller WHOs diagnostiske kriterier (bemærk, at alle diagnoser skal omfatte tilstedeværelsen af ​​mindst grad 1 marvfibrose i henhold til den europæiske konsensus om gradering af BM Fibrose såvel som int-1, int-2 eller højrisikosygdom i henhold til IWG-MRT Dynamic IPSS Patienter med PV kan deltage i forsøget, hvis de opfylder den mærkede indikation for ruxolitinib (f.eks. hydroxyurinstofresistent eller refraktær);

  • Eskaleringsstadie 1 patienter: som ikke har opnået normalisering af splenomegali, symptomologi eller blodtal med mindst 8 ugers behandling med en konstant dosis af ruxolitinib
  • Eskaleringsstadie 2: patienter, der endnu ikke har modtaget behandling med nogen JAK-STAT-hæmmende midler eller patienter, der har været i mindst 8 uger med en konstant dosis af ruxolitinib; patienter med eksponering for andre JAK-STAT-hæmmende midler er ikke kvalificerede. Efter drøftelse med studielederen eller den udpegede, kan patienter med suboptimal respons på mindst 8 uger med en konstant dosis af ruxolitinib få lov til at deeskalere ruxolitinib-behandlingen for at komme ind i en sikkerhedskohorte, som indskriver patienter med en lavere dosis; patienter skal have den lavere dosis ruxolitinib i mindst 7 på hinanden følgende dage uden hændelse, før de tilføjer TGR-1202. Hvis patienten gennemførte screeningsevalueringer inklusive knoglemarvsbiopsi/aspirat før ruxolitinib-deeskalering, behøver det ikke gentages efter deeskalering, forudsat at alle evalueringer fandt sted inden for 28 dage før den første dosis af TGR-1202.

• Til udvidelse,

  • forsøgspersoner kan have en patologisk bekræftet diagnose af MF eller PV som nævnt ovenfor i #2. Der er også to ekspansionskohorter for patienter med MDS/MPN (CMML, aCML, RARS-T eller MDS/MPN-U), som berettiger behandling. Patienter med disse diagnoser kan være berettigede, forudsat at de er i stand til at få ruxolitinib fra kommerciel forsyning.
  • patienter, der endnu ikke har modtaget behandling med nogen JAK-STAT-hæmmere eller patienter på mindst 8 uger med en konstant dosis af ruxolitinib; patienter med eksponering for andre JAK-STAT-hæmmende midler er ikke kvalificerede.
• En knoglemarvsbiopsi skal udføres inden for fire uger før behandling i cyklus 1 dag 1 for at fastslå baseline fibrose-score, og der kræves samtykke forud for denne knoglemarvsbiopsi for at sikre, at væv indsamles til protokolpligtig testning;
• Forsøgspersoner skal have en Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus på 0-2;
• Forventet levetid på mindst seks måneder;
• Genopretning til ≤ Grad 1 eller baseline af enhver toksicitet som følge af tidligere systemiske behandlinger, ekskl. alopeci og anæmi/trombocytopeni vurderet at være relateret til Ruxolitinib eksponering;
• Kvinder i den fødedygtige alder (WCBP), defineret som en seksuelt moden kvinde, der ikke er kirurgisk steriliseret eller ikke postmenopausal i mindst 24 på hinanden følgende måneder, hvis ≤55 år eller 12 måneder, hvis >55 år, skal have en negativ serumgraviditetstest inden for 72 timer før den første dosis af undersøgelseslægemidlet og skal acceptere at bruge yderst effektive præventionsmetoder gennem hele undersøgelsen. Meget effektive præventionsmetoder omfatter total afholdenhed, sterilisering af patienten og/eller patientens partner eller brug af en kombination af to metoder, herunder barrieremetoder (dobbeltbarrieremetode er acceptabel), spiral eller spiral og hormonimplantater eller kombinerede orale præventionsmidler
• Skal have tilstrækkelig organfunktion som vist ved følgende:
• ALT (SGPT) og/eller ASAT (SGOT) ≤ 3x øvre normalgrænse (ULN) eller ≤ 4 x ULN (hvis det efter den behandlende læges vurdering menes at skyldes ekstramedullær hæmatopoiesis [EMH] relateret til MF ); Total bilirubin ≤ 1,5 x ULN; eller ≤ 2x ULN (hvis det efter den behandlende læges vurdering antages at skyldes EMH relateret til MF); Serumkreatinin ≤ 2,5 mg/dL x ULN; Hgb ≥ 8 g/dL; Plt ≥ 30k; ANC ≥ 750/uL

Ekskluderingskriterier:

Patienter, der opfylder et af følgende kriterier, vil blive udelukket fra forsøget:

• Andre invasive maligniteter inden for de sidste 2 år, undtagen ikke-melanom hudkræft og lokaliseret helbredt prostata, livmoderhalskræft og DCIS
• Anamnese med cerebral vaskulær ulykke, ustabil angina, myokardieinfarkt eller ventrikulær arytmi inden for de sidste 6 måneder;
• Enhver alvorlig, ustabil medicinsk eller psykiatrisk tilstand, der (som vurderet af efterforskeren) ville forhindre, at forsøgspersonen giver korrekt informeret samtykke eller enhver tilstand, der ville bringe overholdelse af protokollen i fare
• Kendt historie med humant immundefektvirus (HIV) eller kendt aktiv hepatitis A-, B- eller C-infektion (hepatitis B-bærere med normale LFT'er og upåviselig viral belastning er tilladt);
• Andre organtransplanterede modtagere end knoglemarvstransplantationer;
• Kvinder, der er gravide eller ammer;
• Autolog hæmatologisk stamcelletransplantation inden for 3 måneder efter undersøgelsens start. Allogen stamcelletransplantation inden for 6 måneder. Grad II eller højere aktiv graft versus host sygdom.
• Brug af et forsøgslægemiddel inden for 21 dage eller 5 halveringstider (alt efter hvad der er kortest) før den første dosis af TGR-1202. For forsøgslægemidler, hvor 5 halveringstider er mindre end 21 dage, kræves der mindst 10 dage mellem afslutning af forsøgslægemidlet og administration af TGR-1202.
• Tidligere behandling med GS-1101 (CAL-101), IPI-145 eller et hvilket som helst lægemiddel, der specifikt hæmmer PI3K eller mTOR inden for de sidste 6 måneder;
• Enhver større operation, kemoterapi eller immunterapi inden for de sidste 21 dage (begrænset palliativ stråling er tilladt ≥ 2 uger); samtidig hydroxyurinstof er tilladt, hvis mindre end 2 gram dagligt og ved stabil dosis i ≥14 dage før studiestart;
• Patienten har modtaget bredfeltstrålebehandling (inklusive terapeutiske radioisotoper såsom strontium 89) ≤ 28 dage eller begrænset feltstråling til palliation ≤ 14 dage før påbegyndelse af forsøgsmedicin eller er ikke kommet sig over bivirkninger af en sådan terapi;
• Igangværende immunsuppressiv behandling (prednison eller tilsvarende ≤10 mg dagligt tilladt som klinisk berettiget). Patienter må bruge topiske eller inhalerede kortikosteroider;
• Psykologiske, familiære, sociologiske eller geografiske forhold, der ikke tillader overholdelse af protokollen
• Samtidig betingelse, der efter efterforskerens mening ville bringe overholdelse af protokollen i fare.