TGR-1202 + Ruksolitynib PMF PPV-MF PET-MF MDS/MPN Czerwienica prawdziwa Oporny na hydroksymocznik

Kryteria przyjęcia:

• Musi dobrowolnie podpisać ICF; i musi być w stanie spełnić wszystkie wymagania dotyczące studiów

• W przypadku eskalacji u pacjentów musi być patologicznie potwierdzone rozpoznanie PPV-MF, PETMF lub PMF zgodnie z kryteriami diagnostycznymi EHA lub WHO (należy pamiętać, że wszystkie rozpoznania muszą obejmować obecność zwłóknienia szpiku co najmniej stopnia 1 zgodnie z Konsensusem europejskim w sprawie stopniowania zwłóknienia BM oraz int-1, int-2 lub choroby wysokiego ryzyka zgodnie z IWG-MRT Dynamic IPSS Pacjenci z PV mogą wziąć udział w badaniu, jeśli spełniają wskazania na etykiecie dla ruksolitynibu (np. oporność na hydroksymocznik lub oporność na leczenie);

  • Pacjenci z 1. stadium eskalacji: u których nie uzyskano normalizacji powiększenia śledziony, objawów lub liczby krwinek po co najmniej 8-tygodniowym leczeniu stałą dawką ruksolitynibu
  • Etap 2 eskalacji: pacjenci, którzy nie otrzymywali jeszcze żadnego leku hamującego JAK-STAT lub pacjenci otrzymujący stałą dawkę ruksolitynibu przez co najmniej 8 tygodni; pacjenci z ekspozycją na inne czynniki hamujące JAK-STAT nie kwalifikują się. Po omówieniu z kierownikiem badania lub osobą wyznaczoną, pacjentom z suboptymalną odpowiedzią na stałą dawkę ruksolitynibu przez co najmniej 8 tygodni można zezwolić na deeskalację leczenia ruksolitynibem w celu włączenia do kohorty bezpieczeństwa, która obejmuje pacjentów otrzymujących niższą dawkę; pacjenci muszą otrzymywać niższą dawkę ruksolitynibu przez co najmniej 7 kolejnych dni bez wystąpienia zdarzenia przed dodaniem TGR-1202. Jeśli przed deeskalacją ruksolitynibu pacjent wykonał badania przesiewowe, w tym biopsję/aspirację szpiku kostnego, nie trzeba ich powtarzać po deeskalacji, pod warunkiem, że wszystkie oceny miały miejsce w ciągu 28 dni przed podaniem pierwszej dawki TGR-1202.

• do rozbudowy,

  • pacjenci mogą mieć patologicznie potwierdzoną diagnozę MF lub PV, jak wspomniano powyżej w punkcie 2. Istnieją również dwie dodatkowe kohorty dla pacjentów z MDS/MPN (CMML, aCML, RARS-T lub MDS/MPN-U), co uzasadnia leczenie. Pacjenci z tymi diagnozami mogą się kwalifikować, pod warunkiem, że są w stanie uzyskać ruksolitynib z dostaw komercyjnych.
  • pacjenci, którzy nie otrzymywali jeszcze żadnego leku hamującego JAK-STAT lub pacjenci otrzymujący stałą dawkę ruksolitynibu przez co najmniej 8 tygodni; pacjenci z ekspozycją na inne czynniki hamujące JAK-STAT nie kwalifikują się.
• Biopsję szpiku kostnego należy wykonać w ciągu czterech tygodni przed rozpoczęciem cyklu 1. dnia 1 leczenia w celu ustalenia wyjściowego wyniku zwłóknienia, a przed biopsją szpiku kostnego wymagana jest zgoda, aby upewnić się, że tkanka została pobrana do badań wymaganych w protokole;
• Pacjenci muszą mieć status sprawności Wschodniej Grupy Onkologicznej (ECOG) 0-2;
• Oczekiwana długość życia co najmniej sześć miesięcy;
• Powrót do stopnia ≤ 1. lub poziomu wyjściowego wszelkich toksyczności spowodowanych wcześniejszym leczeniem ogólnoustrojowym, z wyłączeniem łysienia i niedokrwistości/małopłytkowości, które oceniono jako związane z ekspozycją na ruksolitynib;
• Kobiety w wieku rozrodczym (WCBP), definiowane jako dojrzała płciowo kobieta niesterylizowana chirurgicznie lub nie po menopauzie przez co najmniej 24 kolejne miesiące, jeśli ≤55 lat lub 12 miesięcy, jeśli >55 lat, muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego z surowicy w ciągu 72 godziny przed pierwszą dawką badanego leku i muszą wyrazić zgodę na stosowanie wysoce skutecznych metod antykoncepcji przez cały czas trwania badania. Do wysoce skutecznych metod antykoncepcji zalicza się całkowitą abstynencję, sterylizację pacjentki i/lub jej partnera lub stosowanie kombinacji dwóch metod, w tym metod barierowych (dopuszczalna jest metoda podwójnej bariery), wkładki domacicznej lub wkładki wewnątrzmacicznej oraz implantów hormonalnych lub złożonych doustnych środków antykoncepcyjnych
• Musi mieć odpowiednią funkcję narządów, jak wykazano w następujący sposób:
• AlAT (SGPT) i/lub AST (SGOT) ≤ 3x górna granica normy (GGN) lub ≤ 4 x GGN (jeśli w ocenie lekarza prowadzącego uważa się, że jest to spowodowane hematopoezą pozaszpikową [EMH] związaną z MF ); bilirubina całkowita ≤ 1,5 x GGN; lub ≤ 2x GGN (jeśli w ocenie lekarza prowadzącego uważa się, że jest to spowodowane EMH związanym z MF); kreatynina w surowicy ≤ 2,5 mg/dl x GGN; Hgb ≥ 8 g/dl; Plt ≥ 30 tys.; ANC ≥ 750/ul

Kryteria wyłączenia:

Pacjenci, którzy spełniają którekolwiek z poniższych kryteriów, zostaną wykluczeni z udziału w badaniu:

• Inne inwazyjne nowotwory złośliwe w ciągu ostatnich 2 lat, z wyjątkiem nieczerniakowego raka skóry i zlokalizowanego wyleczonego raka prostaty, raka szyjki macicy i DCIS
• Przebyty incydent naczyniowo-mózgowy, niestabilna dusznica bolesna, zawał mięśnia sercowego lub komorowe zaburzenia rytmu w ciągu ostatnich 6 miesięcy;
• Jakikolwiek poważny, niestabilny stan medyczny lub psychiatryczny, który uniemożliwiłby (w ocenie Badacza) pacjentowi prawidłowe wyrażenie świadomej zgody lub jakikolwiek stan, który zagroziłby przestrzeganiu protokołu
• Znana historia ludzkiego wirusa niedoboru odporności (HIV) lub znane aktywne zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu A, B lub C (dozwolone są nosiciele wirusowego zapalenia wątroby typu B z normalnymi LFT i niewykrywalną miano wirusa);
• Biorcy narządów innych niż przeszczep szpiku kostnego;
• Kobiety w ciąży lub karmiące piersią;
• Autologiczny przeszczep hematologicznych komórek macierzystych w ciągu 3 miesięcy od rozpoczęcia badania. Allogeniczny przeszczep komórek macierzystych w ciągu 6 miesięcy. Aktywna choroba przeszczep przeciwko gospodarzowi stopnia II lub wyższego.
• Stosowanie badanego leku w ciągu 21 dni lub 5 okresów półtrwania (w zależności od tego, który z tych okresów jest krótszy) przed podaniem pierwszej dawki TGR-1202. W przypadku leków eksperymentalnych, których okres półtrwania wynosi mniej niż 21 dni, wymagany jest odstęp co najmniej 10 dni między zakończeniem podawania leku badanego a podaniem TGR-1202.
• Wcześniejsza terapia GS-1101 (CAL-101), IPI-145 lub jakimkolwiek lekiem specyficznie hamującym PI3K lub mTOR w ciągu ostatnich 6 miesięcy;
• Jakakolwiek poważna operacja, chemioterapia lub immunoterapia w ciągu ostatnich 21 dni (dozwolona jest ograniczona radioterapia paliatywna ≥ 2 tygodnie); równoczesne podawanie hydroksymocznika jest dozwolone, jeśli mniej niż 2 gramy dziennie i w stabilnej dawce przez ≥14 dni przed włączeniem do badania;
• Pacjent otrzymał radioterapię szerokopolową (w tym terapeutyczne izotopy promieniotwórcze, takie jak stront 89) ≤ 28 dni lub ograniczone promieniowanie pola w celu leczenia paliatywnego ≤ 14 dni przed rozpoczęciem leczenia próbnego lub nie wyzdrowiał po skutkach ubocznych takiej terapii;
• Trwająca terapia immunosupresyjna (prednizon lub jego odpowiednik ≤10 mg na dobę dozwolone, jeśli jest to uzasadnione klinicznie). Pacjenci mogą stosować miejscowe lub wziewne kortykosteroidy;
• Warunki psychologiczne, rodzinne, socjologiczne lub geograficzne, które nie pozwalają na przestrzeganie protokołu
• Warunek współistniejący, który zdaniem badacza zagroziłby przestrzeganiu protokołu.