TGR-1202 + Ruxolitinib PMF PPV-MF PET-MF MDS/MPN Polycythemia Vera Resistent mot Hydroxyurea

Inklusjonskriterier:

• Må frivillig signere en ICF; og må kunne oppfylle alle studiekrav

• For eskalering må forsøkspersonene ha en patologisk bekreftet diagnose av PPV-MF, PETMF eller PMF i henhold til EHA- eller WHO-diagnosekriteriene (merk at alle diagnoser må inkludere tilstedeværelse av minst grad 1 margfibrose i henhold til European Consensus on Grading av BM-fibrose så vel som int-1, int-2 eller høyrisikosykdom i henhold til IWG-MRT Dynamic IPSS Pasienter med PV kan delta i studien hvis de oppfyller den merkede indikasjonen for ruxolitinib (f.eks. hydroksyurea-resistent eller refraktær);

  • Pasienter i eskaleringsstadium 1: som ikke har oppnådd normalisering av splenomegali, symptomologi eller blodtelling med minst 8 ukers behandling med en jevn dose ruxolitinib
  • Eskaleringsstadium 2: pasienter som ennå ikke har fått behandling med noen JAK-STAT-hemmere eller pasienter på minst 8 uker med en jevn dose ruxolitinib; Pasienter med eksponering for andre JAK-STAT-hemmere er ikke kvalifisert. Etter diskusjon med studieleder eller utpekt, kan pasienter med suboptimal respons på minst 8 uker med jevn dose ruxolitinib få lov til å deeskalere ruxolitinib-behandlingen for å gå inn i en sikkerhetskohort som rekrutterer pasienter med en lavere dose; Pasienter må få den laveste dosen av ruxolitinib i minst 7 påfølgende dager uten hendelser før TGR-1202 legges til. Hvis pasienten fullførte screeningsevalueringer inkludert benmargsbiopsi/aspirat før ruxolitinib-deeskalering, trenger det ikke gjentas etter deeskalering forutsatt at alle evalueringer skjedde innen 28 dager før den første dosen av TGR-1202.

• For utvidelse,

  • forsøkspersoner kan ha en patologisk bekreftet diagnose av MF eller PV som nevnt ovenfor i #2. Det er også to utvidelseskohorter for pasienter med MDS/MPN (CMML, aCML, RARS-T eller MDS/MPN-U) som krever behandling. Pasienter med disse diagnosene kan være kvalifisert, forutsatt at de er i stand til å skaffe ruxolitinib fra kommersielle forsyninger.
  • pasienter som ennå ikke har fått behandling med noen JAK-STAT-hemmere eller pasienter på minst 8 uker med en jevn dose ruxolitinib; Pasienter med eksponering for andre JAK-STAT-hemmere er ikke kvalifisert.
• En benmargsbiopsi må utføres innen fire uker før syklus 1 dag 1-behandling for å fastslå baseline fibrosepoengsum, og samtykke kreves før den benmargsbiopsien for å sikre at vev samles inn for protokollpålagt testing;
• Forsøkspersoner må ha en ytelsesstatus for Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) på 0-2;
• Forventet levetid på minst seks måneder;
• Gjenoppretting til ≤ grad 1 eller baseline av eventuelle toksisiteter på grunn av tidligere systemiske behandlinger, unntatt alopecia og anemi/trombocytopeni som vurderes å være relatert til Ruxolitinib-eksponering;
• Kvinner i fertil alder (WCBP), definert som en kjønnsmoden kvinne som ikke er kirurgisk sterilisert eller ikke postmenopausal i minst 24 påfølgende måneder hvis ≤55 år eller 12 måneder hvis >55 år, må ha en negativ serumgraviditetstest innen 72 timer før den første dosen av studiemedikamentet og må godta å bruke svært effektive prevensjonsmetoder gjennom hele studien. Svært effektive prevensjonsmetoder inkluderer total avholdenhet, sterilisering av pasienten og/eller pasientens partner, eller bruk av kombinasjon av to metoder, inkludert barrieremetoder (dobbel barrieremetode er akseptabelt), spiral eller spiral, og hormonimplantater eller kombinerte orale prevensjonsmidler
• Må ha tilstrekkelig organfunksjon som demonstrert av følgende:
• ALAT (SGPT) og/eller ASAT (SGOT) ≤ 3x øvre normalgrense (ULN), eller ≤ 4 x ULN (hvis det etter vurdering av behandlende lege antas å skyldes ekstramedullær hematopoiesis [EMH] relatert til MF ); Totalt bilirubin ≤ 1,5 x ULN; eller ≤ 2x ULN (hvis etter vurdering av behandlende lege, antas det å skyldes EMH relatert til MF); Serumkreatinin ≤ 2,5 mg/dL x ULN; Hgb ≥ 8 g/dL; Plt ≥ 30k; ANC ≥ 750/uL

Ekskluderingskriterier:

Pasienter som oppfyller noen av følgende kriterier vil bli ekskludert fra prøveopptak:

• Andre invasive maligniteter i løpet av de siste 2 årene, bortsett fra ikke-melanom hudkreft og lokalisert kurert prostata, livmorhalskreft og DCIS
• Anamnese med cerebral vaskulær ulykke, ustabil angina, hjerteinfarkt eller ventrikulær arytmi i løpet av de siste 6 månedene;
• Enhver alvorlig, ustabil medisinsk eller psykiatrisk tilstand som ville forhindre, (som bedømt av etterforskeren) at forsøkspersonen gir informert samtykke eller enhver tilstand som ville sette overholdelse av protokollen i fare
• Kjent historie med humant immunsviktvirus (HIV), eller kjent aktiv hepatitt A-, B- eller C-infeksjon (hepatitt B-bærere med normale LFT-er og uoppdagbar viral belastning er tillatt);
• Andre organtransplanterte mottakere enn benmargstransplantasjon;
• Kvinner som er gravide eller ammer;
• Autolog hematologisk stamcelletransplantasjon innen 3 måneder etter studiestart. Allogen stamcelletransplantasjon innen 6 måneder. Grad II, eller høyere, aktiv graft versus host sykdom.
• Bruk av et undersøkelseslegemiddel innen 21 dager eller 5 halveringstider (den som er kortest) før den første dosen av TGR-1202. For undersøkelsesmedisiner hvor 5 halveringstider er mindre enn 21 dager, kreves det minimum 10 dager mellom avslutning av undersøkelseslegemidlet og administrering av TGR-1202.
• Tidligere behandling med GS-1101 (CAL-101), IPI-145 eller et hvilket som helst medikament som spesifikt hemmer PI3K eller mTOR i løpet av de siste 6 månedene;
• Enhver større operasjon, kjemoterapi eller immunterapi i løpet av de siste 21 dagene (begrenset palliativ stråling er tillatt ≥ 2 uker); samtidig hydroksyurea er tillatt hvis mindre enn 2 gram daglig og på stabil dose i ≥14 dager før studiestart;
• Pasienten har mottatt bredfelt strålebehandling (inkludert terapeutiske radioisotoper som strontium 89) ≤ 28 dager eller begrenset feltstråling for palliasjon ≤ 14 dager før oppstart av utprøvingsmedisiner eller har ikke kommet seg etter bivirkninger av slik terapi;
• Pågående immunsuppressiv behandling (prednison eller tilsvarende ≤10 mg daglig tillatt som klinisk berettiget). Pasienter har lov til å bruke aktuelle eller inhalerte kortikosteroider;
• Psykologiske, familiære, sosiologiske eller geografiske forhold som ikke tillater overholdelse av protokollen
• Samtidig vilkår som etter utrederens mening vil sette protokollens etterlevelse i fare.