TGR-1202 + Ruxolitinib PMF PPV-MF PET-MF MDS/MPN Polyglobulie Vera résistante à l'hydroxyurée

Critère d'intégration:

• Doit signer volontairement un ICF ; et doit être en mesure de répondre à toutes les exigences d'études

• Pour l'escalade, les sujets doivent avoir un diagnostic pathologiquement confirmé de PPV-MF, PETMF ou PMF selon les critères de diagnostic de l'EHA ou de l'OMS (notez que tous les diagnostics doivent inclure la présence d'au moins une fibrose médullaire de grade 1 selon le consensus européen sur le classement de la fibrose BM ainsi que des maladies int-1, int-2 ou à haut risque selon l'IWG-MRT Dynamic IPSS ; Les patients atteints de PV peuvent entrer dans l'essai s'ils répondent à l'indication indiquée pour le ruxolitinib (par exemple, résistant à l'hydroxyurée ou réfractaire) ;

  • Patients de stade 1 d'escalade : qui n'ont pas atteint la normalisation de la splénomégalie, des symptômes ou de la numération globulaire avec au moins 8 semaines de traitement avec une dose constante de ruxolitinib
  • Étape d'escalade 2 : patients qui n'ont pas encore reçu de traitement avec des agents inhibiteurs de JAK-STAT ou patients sous au moins 8 semaines d'une dose stable de ruxolitinib ; les patients exposés à d'autres agents inhibiteurs de JAK-STAT ne sont pas éligibles. Après discussion avec le président de l'étude ou la personne désignée, les patients présentant une réponse sous-optimale à une dose constante de ruxolitinib pendant au moins 8 semaines peuvent être autorisés à désamorcer le traitement par ruxolitinib afin d'entrer dans une cohorte de sécurité qui recrute des patients à une dose plus faible ; les patients doivent recevoir la dose la plus faible de ruxolitinib pendant au moins 7 jours consécutifs sans événement avant d'ajouter le TGR-1202. Si le patient a terminé les évaluations de dépistage, y compris la biopsie/l'aspiration de la moelle osseuse avant la désescalade du ruxolitinib, il n'est pas nécessaire de la répéter après la désescalade à condition que toutes les évaluations aient eu lieu dans les 28 jours précédant la première dose de TGR-1202.

• Pour l'agrandissement,

  • les sujets peuvent avoir un diagnostic pathologiquement confirmé de MF ou de PV comme indiqué ci-dessus au point 2. Il existe également deux cohortes d'expansion pour les patients atteints de SMD/MPN (CMML, aCML, RARS-T ou MDS/MPN-U) qui justifient un traitement. Les patients présentant ces diagnostics peuvent être éligibles, à condition qu'ils soient en mesure d'obtenir du ruxolitinib à partir d'un approvisionnement commercial.
  • les patients qui n'ont pas encore reçu de traitement avec des agents inhibiteurs de JAK-STAT ou les patients recevant au moins 8 semaines d'une dose stable de ruxolitinib ; les patients exposés à d'autres agents inhibiteurs de JAK-STAT ne sont pas éligibles.
• Une biopsie de la moelle osseuse doit être effectuée dans les quatre semaines précédant le traitement du cycle 1 jour 1 pour établir le score de fibrose de base, et le consentement est requis avant cette biopsie de la moelle osseuse pour s'assurer que le tissu est prélevé pour les tests prescrits par le protocole ;
• Les sujets doivent avoir un statut de performance du Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0-2 ;
• Espérance de vie d'au moins six mois;
• Rétablissement à un grade ≤ 1 ou au niveau de référence de toute toxicité due à des traitements systémiques antérieurs, à l'exclusion de l'alopécie et de l'anémie/thrombocytopénie évaluée comme étant liée à l'exposition au ruxolitinib ;
• Les femmes en âge de procréer (WCBP), définies comme une femme sexuellement mature non stérilisée chirurgicalement ou non ménopausée depuis au moins 24 mois consécutifs si ≤ 55 ans ou 12 mois si > 55 ans, doivent avoir un test de grossesse sérique négatif dans les 72 heures avant la première dose du médicament à l'étude et doivent accepter d'utiliser des méthodes de contraception hautement efficaces tout au long de l'étude. Les méthodes de contraception hautement efficaces comprennent l'abstinence totale, la stérilisation du patient et/ou du partenaire du patient, ou l'utilisation d'une combinaison de deux méthodes, y compris les méthodes de barrière (la méthode à double barrière est acceptable), le DIU ou le SIU, et les implants hormonaux ou les contraceptifs oraux combinés
• Doit avoir une fonction organique adéquate comme démontré par ce qui suit :
• ALT (SGPT) et/ou AST (SGOT) ≤ 3x la limite supérieure de la normale (LSN), ou ≤ 4 x LSN (si, selon le jugement du médecin traitant, on pense que cela est dû à une hématopoïèse extramédullaire [EMH] liée à la MF ); Bilirubine totale ≤ 1,5 x LSN ; ou ≤ 2x LSN (si, selon le jugement du médecin traitant, on pense qu'il est dû à une HEM liée à la MF) ; Créatinine sérique ≤ 2,5 mg/dL x LSN ; Hb ≥ 8 g/dL ; Plt ≥ 30k ; NAN ≥ 750/uL

Critère d'exclusion:

Les patients qui répondent à l'un des critères suivants seront exclus de l'essai :

• Autres tumeurs malignes invasives au cours des 2 dernières années, à l'exception du cancer de la peau autre que le mélanome et de la prostate guérie localisée, du cancer du col de l'utérus et du CCIS
• Antécédents d'accident vasculaire cérébral, d'angor instable, d'infarctus du myocarde ou d'arythmie ventriculaire au cours des 6 derniers mois ;
• Toute condition médicale ou psychiatrique grave et instable qui empêcherait (selon le jugement de l'enquêteur) le sujet de fournir correctement son consentement éclairé ou toute condition qui compromettrait le respect du protocole
• Antécédents connus de virus de l'immunodéficience humaine (VIH) ou infection active connue de l'hépatite A, B ou C (les porteurs de l'hépatite B avec des LFT normaux et des charges virales indétectables sont autorisés);
• Receveurs d'une greffe d'organe autre qu'une greffe de moelle osseuse ;
• Femmes enceintes ou allaitantes ;
• Greffe autologue de cellules souches hématologiques dans les 3 mois suivant l'entrée à l'étude. Greffe allogénique de cellules souches dans les 6 mois. Maladie active du greffon contre l'hôte de grade II ou supérieur.
• Utilisation d'un médicament expérimental dans les 21 jours ou 5 demi-vies (selon la plus courte) avant la première dose de TGR-1202. Pour les médicaments expérimentaux pour lesquels 5 demi-vies sont inférieures à 21 jours, un minimum de 10 jours entre l'arrêt du médicament expérimental et l'administration du TGR-1202 est requis.
• Traitement antérieur avec GS-1101 (CAL-101), IPI-145 ou tout médicament qui inhibe spécifiquement PI3K ou mTOR au cours des 6 derniers mois ;
• Toute intervention chirurgicale majeure, chimiothérapie ou immunothérapie au cours des 21 derniers jours (la radiothérapie palliative limitée est autorisée ≥ 2 semaines) ; l'hydroxyurée concomitante est autorisée si moins de 2 grammes par jour et à dose stable pendant ≥ 14 jours avant l'entrée dans l'étude ;
• Le patient a reçu une radiothérapie à champ large (y compris des radio-isotopes thérapeutiques tels que le strontium 89) ≤ 28 jours ou une radiothérapie à champ limité pour les soins palliatifs ≤ 14 jours avant le début des médicaments d'essai ou n'a pas récupéré des effets secondaires d'une telle thérapie ;
• Traitement immunosuppresseur en cours (prednisone ou équivalent ≤ 10 mg par jour autorisé si cliniquement justifié). Les patients sont autorisés à utiliser des corticostéroïdes topiques ou inhalés ;
• Conditions psychologiques, familiales, sociologiques ou géographiques ne permettant pas le respect du protocole
• Condition concomitante qui, de l'avis de l'investigateur, compromettrait le respect du protocole.