TGR-1202 + Ruxolitinib PMF PPV-MF PET-MF MDS/MPN Policitemia Vera Resistente a Hidroxiurea

Criterios de inclusión:

• Debe firmar voluntariamente un ICF; y debe ser capaz de cumplir con todos los requisitos de estudio

• Para el escalamiento, los sujetos deben tener un diagnóstico patológicamente confirmado de PPV-MF, PETMF o PMF según los criterios de diagnóstico de la EHA o la OMS (tenga en cuenta que todos los diagnósticos deben incluir la presencia de al menos fibrosis medular de grado 1 según el Consenso europeo sobre clasificación). de BM Fibrosis así como int-1, int-2 o enfermedad de alto riesgo según el IWG-MRT Dynamic IPSS Los pacientes con PV pueden ingresar al ensayo si cumplen con la indicación etiquetada para ruxolitinib (por ejemplo, resistentes o refractarios a la hidroxiurea);

  • Escalamiento Pacientes en etapa 1: que no han logrado la normalización de la esplenomegalia, la sintomatología o los hemogramas con al menos 8 semanas de terapia con una dosis constante de ruxolitinib
  • Escalamiento Etapa 2: pacientes que aún no han recibido terapia con cualquier agente inhibidor de JAK-STAT o pacientes en al menos 8 semanas de una dosis constante de ruxolitinib; los pacientes con exposición a otros agentes inhibidores de JAK-STAT no son elegibles. Después de hablar con el presidente del estudio o la persona designada, se puede permitir que los pacientes con una respuesta subóptima en al menos 8 semanas de una dosis constante de ruxolitinib reduzcan la terapia con ruxolitinib para ingresar a una cohorte de seguridad que está inscribiendo pacientes con una dosis más baja; los pacientes deben recibir la dosis más baja de ruxolitinib durante al menos 7 días consecutivos sin eventos antes de agregar TGR-1202. Si el paciente completó las evaluaciones de detección, incluida la biopsia/aspiración de médula ósea antes de la desescalada de ruxolitinib, no es necesario repetirla después de la desescalada, siempre que todas las evaluaciones se hayan realizado dentro de los 28 días anteriores a la primera dosis de TGR-1202.

• Para la expansión,

  • los sujetos pueden tener un diagnóstico patológicamente confirmado de MF o PV como se indicó anteriormente en el n.° 2. También hay dos cohortes de expansión para pacientes con MDS/MPN (CMML, aCML, RARS-T o MDS/MPN-U) que justifican el tratamiento. Los pacientes con estos diagnósticos pueden ser elegibles, siempre que puedan obtener ruxolitinib del suministro comercial.
  • pacientes que aún no han recibido terapia con ningún agente inhibidor de JAK-STAT o pacientes en al menos 8 semanas de una dosis constante de ruxolitinib; los pacientes con exposición a otros agentes inhibidores de JAK-STAT no son elegibles.
• Se debe realizar una biopsia de médula ósea dentro de las cuatro semanas anteriores al tratamiento del Día 1 del Ciclo 1 para establecer la puntuación de fibrosis inicial, y se requiere consentimiento antes de la biopsia de médula ósea para garantizar que se recolecte tejido para las pruebas exigidas por el protocolo;
• Los sujetos deben tener un estado funcional del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG) de 0-2;
• Esperanza de vida de al menos seis meses;
• Recuperación a ≤ Grado 1 o línea base de cualquier toxicidad debida a tratamientos sistémicos previos, excluyendo alopecia y anemia/trombocitopenia evaluada como relacionada con la exposición a ruxolitinib;
• Las mujeres en edad fértil (WCBP, por sus siglas en inglés), definidas como mujeres sexualmente maduras no esterilizadas quirúrgicamente o no posmenopáusicas durante al menos 24 meses consecutivos si ≤55 años o 12 meses si es >55 años, deben tener una prueba de embarazo en suero negativa dentro de los 72 horas antes de la primera dosis del fármaco del estudio y debe aceptar utilizar métodos anticonceptivos altamente eficaces durante todo el estudio. Los métodos anticonceptivos altamente efectivos incluyen la abstinencia total, la esterilización de la paciente y/o la pareja de la paciente, o el uso de una combinación de dos métodos, incluidos los métodos de barrera (el método de doble barrera es aceptable), el DIU o el SIU, y los implantes hormonales o los anticonceptivos orales combinados.
• Debe tener una función adecuada del órgano como lo demuestra lo siguiente:
• ALT (SGPT) y/o AST (SGOT) ≤ 3 veces el límite superior de la normalidad (LSN) o ≤ 4 veces el LSN (si, a juicio del médico tratante, se cree que se debe a hematopoyesis extramedular [EMH] relacionada con MF ); Bilirrubina total ≤ 1,5 x LSN; o ≤ 2x ULN (si a juicio del médico tratante, se cree que se debe a EMH relacionado con MF); Creatinina sérica ≤ 2,5 mg/dL x ULN; Hgb ≥ 8 g/dL; Plt ≥ 30k; RAN ≥ 750/ul

Criterio de exclusión:

Los pacientes que cumplan cualquiera de los siguientes criterios serán excluidos de la participación en el ensayo:

• Otras neoplasias malignas invasivas en los últimos 2 años, excepto cáncer de piel no melanoma y cáncer de próstata curado localizado, cáncer de cuello uterino y DCIS
• Antecedentes de accidente vascular cerebral, angina inestable, infarto de miocardio o arritmia ventricular en los últimos 6 meses;
• Cualquier condición médica o psiquiátrica grave e inestable que impida (a juicio del investigador) que el sujeto brinde adecuadamente el consentimiento informado o cualquier condición que pueda poner en peligro el cumplimiento del protocolo
• Antecedentes conocidos del virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) o infección activa conocida por hepatitis A, B o C (se permiten portadores de hepatitis B con LFT normales y cargas virales indetectables);
• Receptores de trasplantes de órganos que no sean trasplantes de médula ósea;
• Mujeres embarazadas o lactantes;
• Trasplante autólogo de células madre hematológicas dentro de los 3 meses posteriores al ingreso al estudio. Trasplante alogénico de células madre dentro de los 6 meses. Grado II o mayor, enfermedad de injerto contra huésped activa.
• Uso de un fármaco en investigación dentro de los 21 días o 5 semividas (lo que sea más corto) antes de la primera dosis de TGR-1202. Para los medicamentos en investigación para los cuales 5 vidas medias son menos de 21 días, se requiere un mínimo de 10 días entre la terminación del medicamento en investigación y la administración de TGR-1202.
• Terapia previa con GS-1101 (CAL-101), IPI-145 o cualquier fármaco que inhiba específicamente PI3K o mTOR en los últimos 6 meses;
• Cualquier cirugía mayor, quimioterapia o inmunoterapia en los últimos 21 días (se permite radiación paliativa limitada ≥ 2 semanas); se permite la hidroxiurea concurrente si se toma menos de 2 gramos al día y en una dosis estable durante ≥14 días antes del ingreso al estudio;
• El paciente ha recibido radioterapia de campo amplio (incluidos radioisótopos terapéuticos como el estroncio 89) ≤ 28 días o radiación de campo limitado para paliación ≤ 14 días antes de comenzar con los medicamentos de prueba o no se ha recuperado de los efectos secundarios de dicha terapia;
• Terapia inmunosupresora en curso (prednisona o equivalente ≤10 mg diarios permitidos según se justifique clínicamente). Los pacientes pueden usar corticosteroides tópicos o inhalados;
• Condiciones psicológicas, familiares, sociológicas o geográficas que no permitan el cumplimiento del protocolo
• Condición concurrente que a juicio del investigador pondría en peligro el cumplimiento del protocolo.