TGR-1202 + Ruxolitinibe PMF PPV-MF PET-MF MDS/MPN Policitemia Vera Resistente à Hidroxiureia

Critério de inclusão:

• Deve assinar voluntariamente um TCLE; e deve ser capaz de atender a todos os requisitos de estudo

• Para escalonamento, os indivíduos devem ter um diagnóstico patologicamente confirmado de PPV-MF, PETMF ou PMF de acordo com os critérios diagnósticos da EHA ou da OMS (observe que todos os diagnósticos devem incluir a presença de pelo menos grau 1 de fibrose medular de acordo com o Consenso Europeu de Classificação de fibrose BM, bem como int-1, int-2 ou doença de alto risco de acordo com o IWG-MRT Dynamic IPSS; Pacientes com PV podem entrar no estudo se atenderem à indicação rotulada para ruxolitinibe (por exemplo, resistente à hidroxiureia ou refratário);

  • Pacientes em estágio 1 de escalonamento: que não atingiram a normalização da esplenomegalia, sintomatologia ou hemograma com pelo menos 8 semanas de terapia com uma dose constante de ruxolitinibe
  • Estágio de escalonamento 2: pacientes que ainda não receberam terapia com quaisquer agentes inibidores de JAK-STAT ou pacientes em pelo menos 8 semanas de uma dose constante de ruxolitinibe; pacientes com exposição a outros agentes inibidores de JAK-STAT não são elegíveis. Após discussão com o coordenador do estudo ou pessoa designada, os pacientes com resposta abaixo do ideal em pelo menos 8 semanas de uma dose constante de ruxolitinibe podem ser autorizados a desescalar a terapia com ruxolitinibe para entrar em uma coorte de segurança que está inscrevendo pacientes em uma dose mais baixa; os pacientes devem receber a dose mais baixa de ruxolitinibe por pelo menos 7 dias consecutivos sem eventos antes de adicionar TGR-1202. Se o paciente completou as avaliações de triagem, incluindo biópsia/aspirado de medula óssea antes do descalonamento de ruxolitinibe, não é necessário repetir após o descalonamento, desde que todas as avaliações tenham ocorrido dentro de 28 dias antes da primeira dose de TGR-1202.

• Para expansão,

  • os indivíduos podem ter um diagnóstico patologicamente confirmado de MF ou PV, conforme observado acima em #2. Há também duas coortes de expansão para pacientes com MDS/MPN (CMML, aCML, RARS-T ou MDS/MPN-U) que requerem tratamento. Pacientes com esses diagnósticos podem ser elegíveis, desde que possam obter ruxolitinibe de suprimentos comerciais.
  • pacientes que ainda não receberam terapia com quaisquer agentes inibidores de JAK-STAT ou pacientes em pelo menos 8 semanas de uma dose constante de ruxolitinibe; pacientes com exposição a outros agentes inibidores de JAK-STAT não são elegíveis.
• Uma biópsia de medula óssea deve ser realizada dentro de quatro semanas antes do tratamento do Dia 1 do Ciclo 1 para estabelecer a pontuação de fibrose da linha de base, e o consentimento é necessário antes dessa biópsia de medula óssea para garantir que o tecido seja coletado para o teste obrigatório do protocolo;
• Os indivíduos devem ter um status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0-2;
• Expectativa de vida de pelo menos seis meses;
• Recuperação para ≤ Grau 1 ou linha de base de quaisquer toxicidades devido a tratamentos sistêmicos anteriores, excluindo alopecia e anemia/trombocitopenia avaliada como relacionada à exposição ao Ruxolitinibe;
• Mulheres com potencial para engravidar (WCBP), definidas como mulheres sexualmente maduras não esterilizadas cirurgicamente ou não pós-menopáusicas por pelo menos 24 meses consecutivos se ≤ 55 anos ou 12 meses se > 55 anos, devem ter um teste de gravidez sérico negativo dentro de 72 horas antes da primeira dose do medicamento do estudo e deve concordar em usar métodos altamente eficazes de controle de natalidade durante o estudo. Métodos altamente eficazes de contracepção incluem abstinência total, esterilização do paciente e/ou do parceiro do paciente ou uso da combinação de dois métodos, incluindo métodos de barreira (o método de barreira dupla é aceitável), DIU ou SIU e implantes hormonais ou contraceptivos orais combinados
• Deve ter função de órgão adequada, conforme demonstrado pelo seguinte:
• ALT (SGPT) e/ou AST (SGOT) ≤ 3x limite superior do normal (LSN), ou ≤ 4 x LSN (se, a critério do médico assistente, acredita-se que seja decorrente de hematopoiese extramedular [EMH] relacionada à MF ); Bilirrubina total ≤ 1,5 x LSN; ou ≤ 2x LSN (se, a critério do médico assistente, acredita-se que seja devido a HEM relacionada à MF); Creatinina sérica ≤ 2,5 mg/dL x LSN; Hgb ≥ 8 g/dL; Plt ≥ 30k; ANC ≥ 750/uL

Critério de exclusão:

Os pacientes que atenderem a qualquer um dos seguintes critérios serão excluídos da entrada no estudo:

• Outras neoplasias invasivas nos últimos 2 anos, exceto câncer de pele não melanoma e próstata curada localizada, câncer cervical e CDIS
• História de acidente vascular cerebral, angina instável, infarto do miocárdio ou arritmia ventricular nos últimos 6 meses;
• Qualquer condição médica ou psiquiátrica grave e instável que impeça, (conforme julgado pelo Investigador) o sujeito fornecer o consentimento informado adequadamente ou qualquer condição que prejudique a conformidade com o protocolo
• História conhecida de vírus da imunodeficiência humana (HIV) ou infecção ativa conhecida por hepatite A, B ou C (portadores de hepatite B com testes da função hepática normais e cargas virais indetectáveis ​​são permitidos);
• Receptores de órgãos transplantados, exceto transplante de medula óssea;
• Mulheres grávidas ou lactantes;
• Transplante autólogo de células-tronco hematológicas dentro de 3 meses após a entrada no estudo. Transplante alogênico de células-tronco em até 6 meses. Grau II ou superior, doença ativa do enxerto versus hospedeiro.
• Uso de um medicamento experimental dentro de 21 dias ou 5 meias-vidas (o que for menor) antes da primeira dose de TGR-1202. Para medicamentos experimentais para os quais 5 meias-vidas são inferiores a 21 dias, é necessário um mínimo de 10 dias entre o término do medicamento experimental e a administração de TGR-1202.
• Terapia anterior com GS-1101 (CAL-101), IPI-145 ou qualquer droga que iniba especificamente PI3K ou mTOR nos últimos 6 meses;
• Qualquer grande cirurgia, quimioterapia ou imunoterapia nos últimos 21 dias (radiação paliativa limitada é permitida ≥ 2 semanas); hidroxiureia concomitante é permitida se menos de 2 gramas por dia e em dose estável por ≥14 dias antes da entrada no estudo;
• O paciente recebeu radioterapia de campo amplo (incluindo radioisótopos terapêuticos, como estrôncio 89) ≤ 28 dias ou radiação de campo limitado para paliação ≤ 14 dias antes de iniciar os medicamentos em teste ou não se recuperou dos efeitos colaterais dessa terapia;
• Terapia imunossupressora contínua (prednisona ou equivalente ≤10 mg diários permitido conforme clinicamente justificado). Os pacientes podem usar corticosteroides tópicos ou inalatórios;
• Condições psicológicas, familiares, sociológicas ou geográficas que não permitem o cumprimento do protocolo
• Condição concomitante que, na opinião do investigador, prejudicaria o cumprimento do protocolo.