派姆单抗、标准化疗、肿瘤浸润淋巴细胞和高剂量或低剂量阿地白介素治疗转移性黑色素瘤患者

纳入标准：

• 旋转栅门 I - 放映：
• 患者必须患有转移性黑色素瘤或 III 期转移、皮下或区域淋巴结疾病
• 根据 MD 安德森方案 2004-0069，患者必须有适合切除的病灶才能产生 TIL
• 患者必须在签署知情同意书后 6 个月内接受脑部磁共振成像 (MRI)/计算机断层扫描 (CT)/正电子发射断层扫描 (PET) 检查；如果出现新的中枢神经系统 (CNS) 病变，则患者必须接受根治性治疗（包括手术或放疗）；首席研究员 (PI) 或其指定人员应就入学做出最终决定
• 签署知情同意书后 30 天内东部肿瘤合作组 (ECOG) 的临床表现状态 0 - 1
• 以前接受过免疫疗法、靶向疗法或未接受疗法（未接受过治疗）的患者将符合条件
• 接受细胞毒性药物的患者将由 PI 或其指定人员评估资格适用性
• 妊娠试验（尿液或血清）呈阴性的患者必须在育龄妇女筛查 (WOCBP) 后 14 天内进行记录； a WOCBP 没有进行过子宫切除术或至少连续 12 个月没有自然绝经（即在过去连续 12 个月的任何时间都没有月经）
• 转门 II - 治疗：
• 患者必须在 Turnstile II 筛选程序之前签署治疗同意书；在治疗开始前和每次就诊时，患者将被要求完成两份生活质量问卷；完成问卷大约需要 15 分钟（癌症治疗功能评估一般 [FACT-G]、FACT-黑色素瘤）；患者必须满足以下所有标准才有资格参加研究的 Turnstile II
• 患者必须有足够的 TIL，这些 TIL 之前是根据 MD 安德森癌症中心 (MDACC) 方案 2004-0069 采集并冷冻保存的
• 既往接受过治疗（BRAF 抑制剂、ipilimumab、抗 PD-1 抗体或抗 PD-L1 抗体）的患者或未接受过治疗的患者符合条件，只要治疗的毒性等级 =< 1 或处于基线
• 患者必须至少有一个活检可测量的转移性黑色素瘤，病灶 > 1 厘米，并且必须能够在整个治疗过程中进行连续活检；该病变不得记录为目标病变之一
• 患者可能有中枢神经系统 (CNS) 转移瘤，这些转移瘤已经过治疗并且放射学稳定至少 4 周
• 两种性别的患者都必须在接受准备性方案（淋巴细胞清除）后实施避孕措施四个月，并在整个研究期间继续实施避孕措施；对于过去 12 个月来过月经且未接受绝育手术的女性，患者必须有阴性妊娠试验（尿液或血清）的记录
• 除非通过双侧输卵管结扎术或伴侣输精管切除术进行手术绝育，或者患者已绝经，否则患者同意在整个研究过程中继续使用屏障避孕方法，例如：避孕套、隔膜、激素、宫内节育器(IUD)，或海绵加杀精子剂；禁欲是一种可接受的节育方式
• 妊娠测试将在筛查育龄妇女 (WOCBP) 后的 14 天内进行； a WOCBP 没有进行过子宫切除术或至少连续 12 个月没有自然绝经（即在过去连续 12 个月的任何时间都没有月经）
• 签署知情同意后 30 天内 ECOG 0-1 的临床表现状态
• 淋巴细胞清除后 1 个月内进行心脏负荷试验（负荷铊、负荷多门采集扫描 [MUGA]、多巴酚丁胺超声心动图或其他可排除心肌缺血的负荷试验）
• 12 导联心电图 (EKG) 显示无活动性缺血且校正后的 QT (QTc) 间期小于 480 毫秒
• 淋巴细胞清除后 1 个月内的肺功能检查（第 1 秒用力呼气容积 [FEV1] > 65% 或用力肺活量 [FVC] > 预测值的 65%）
• 患有基于 RECIST 1.1 和免疫相关反应 (irRC) 标准的可测量疾病
• 中性粒细胞绝对计数 (ANC) >= 1,500 /mcL（治疗开始后 10 天内）
• 血小板 >= 100,000 /mcL（治疗开始后 10 天内）
• 血红蛋白 >= 9 g/dL 或 >= 5.6 mmol/L（治疗开始后 10 天内）
• 血清肌酐或测量或计算的肌酐清除率（肾小球滤过率 [GFR] 也可用于代替肌酐或肌酐清除率 [CrCl]）=< 1.5 X 正常上限 (ULN) 或 >= 60 mL/min 受试者肌酐水平 > 1.5 X 机构 ULN（治疗开始后 10 天内）
• 血清总胆红素 =< 1.5 X ULN（治疗开始后 10 天内）或
• 直接胆红素 =< ULN 对于总胆红素水平 > 1.5 ULN 的受试者（治疗开始后 10 天内）
• 天冬氨酸氨基转移酶 (AST)（血清谷氨酸-草酰乙酸转氨酶 [SGOT]）和丙氨酸氨基转移酶 (ALT)（血清谷氨酸丙酮酸转氨酶 [SGPT]）=< 2.5 X ULN 或 =< 5 X ULN 对于有肝转移的受试者（10 天内）治疗开始）
• 国际标准化比率 (INR) 或凝血酶原时间 (PT)/活化部分凝血活酶时间 (aPTT) =< 1.5 X ULN，除非受试者正在接受抗凝治疗，只要 PT 或 PTT 在抗凝剂的预期使用治疗范围内 =< 1.5 X ULN 除非受试者正在接受抗凝治疗，只要 PT 或 PTT 在抗凝剂预期使用的治疗范围内

排除标准：

• 旋转栅门 I - 放映
• 需要静脉注射抗生素的活动性全身感染、凝血障碍或心血管、呼吸系统或免疫系统的其他重大疾病； PI 或其指定人员应就入学的适当性做出最终决定
• 原发性免疫缺陷和需要长期类固醇治疗，例外：慢性生理剂量类固醇相当于泼尼松 < 10 毫克/天的患者是允许的
• 怀孕或哺乳的患者
• 存在严重的精神疾病，主要研究者或其指定人员认为会妨碍充分的知情同意
• 转门 II - 治疗
• 目前正在或已经参与研究药物的研究或在首次治疗后 4 周内使用研究设备
• 在淋巴细胞清除开始前 7 天内被诊断为免疫缺陷或正在接受全身类固醇治疗或任何其他形式的免疫抑制治疗；例外：接受相当于泼尼松的慢性生理剂量类固醇的患者 < 10 毫克/天是允许的
• 未从 4 周前使用研究药物或标准药物引起的不良事件中恢复（即 =< 1 级或基线）

• 在淋巴细胞耗竭前 2 周内接受过化疗、靶向小分子治疗或放疗，或因先前使用药物引起的不良事件尚未恢复（即 =< 1 级或基线）

  • 注意：受试者有 =< 2 级神经病变、脱发、垂体炎在类固醇等同于强的松 < 10 mg/天的生理剂量下稳定、甲状腺功能减退在激素替代治疗下稳定是该标准的例外，可能有资格参加研究
  • 注意：如果受试者接受了大手术，他们必须在开始治疗之前从干预的毒性和/或并发症中充分恢复
• 有已知的其他恶性肿瘤正在进展或需要积极治疗；例外情况包括皮肤基底细胞癌、皮肤鳞状细胞癌或已接受潜在治愈性治疗的原位宫颈癌
• 已知有活动性中枢神经系统 (CNS) 转移和/或癌性脑膜炎；先前治疗过脑转移的受试者可以参加，前提是他们稳定（在第一次试验治疗前至少 4 周没有影像学进展的证据，并且任何神经系统症状已恢复到基线），没有新的或扩大的脑转移的证据转移，并且在开始淋巴细胞清除前至少 7 天未使用类固醇
• 在过去 3 个月内患有需要全身治疗的活动性自身免疫性疾病或有临床严重自身免疫性疾病的记录病史；患有白斑病或已解决的儿童哮喘/过敏症的受试者将是该规则的例外；需要间歇使用支气管扩张剂或局部类固醇注射的受试者不会被排除在研究之外；甲状腺功能减退症在激素替代疗法或干燥综合征中稳定的受试者将不会被排除在研究之外；垂体炎在生理剂量的类固醇下稳定的受试者不会被排除在研究之外
• 有间质性肺病的证据或有需要类固醇或当前肺炎的非感染性肺炎病史
• 有需要全身治疗的活动性感染
• 已知会干扰配合试验要求的精神或物质滥用障碍
• 从预筛查或筛查访视开始到最后一剂试验治疗后的 120 天内怀孕或哺乳，或预期在试验的预计持续时间内怀孕或生孩子
• 有已知的人类免疫缺陷病毒 (HIV) 病史（HIV 1/2 抗体）
• 已知患有活动性乙型肝炎（例如，乙型肝炎病毒 HBsAg 表面蛋白抗原 [HBsAg] 反应性）或丙型肝炎（例如，检测到丙型肝炎病毒 [HCV] 核糖核酸 [RNA] [定性]）
• 在第一次试验治疗前 30 天内接种过活疫苗
• 任何需要静脉注射抗生素的活动性全身感染、凝血障碍或心血管、呼吸系统或免疫系统的其他重大内科疾病，如异常应激铊或类似试验、心肌梗塞、心律失常、阻塞性或限制性肺病； PI 或其指定人员应就入学的适当性做出最终决定