- ICH GCP
- Registro degli studi clinici negli Stati Uniti
- Sperimentazione clinica NCT02500576
Pembrolizumab, chemioterapia standard, linfociti infiltranti il tumore e aldesleuchina ad alto o basso dosaggio nel trattamento di pazienti con melanoma metastatico
Studio di fase II di MK-3475 in combinazione con linfodeplezione, TIL e IL-2 ad alta o bassa dose in pazienti con melanoma metastatico
Panoramica dello studio
Stato
Condizioni
Descrizione dettagliata
OBIETTIVI PRIMARI:
I. Valutare i tassi di risposta complessivi di pembrolizumab (MK-3475) in combinazione con linfodeplezione, TIL e terapia con aldesleuchina (interleuchina-2) ad alte o basse dosi in pazienti con melanoma metastatico.
OBIETTIVI SECONDARI:
I. Confronto della sopravvivenza libera da progressione tra i bracci di trattamento. II. Confronto della sopravvivenza globale tra i bracci di trattamento. III. Confronto delle risposte del tumore profondo (definite come riduzione di oltre il 60% del carico tumorale) tra i bracci di trattamento secondo i criteri RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors).
IV. Numero di risposte complete in entrambi i bracci di trattamento. V. Valutazioni sulla sicurezza in base ai criteri terminologici comuni per gli eventi avversi (CTCAE) versione (v) 4.
OBIETTIVI ESPLORATORI:
I. Identificazione di biomarcatori predittivi della risposta o del fallimento del trattamento mediante immunoistochimica, citometria a flusso, cambiamenti dell'espressione genica valutati dal set di codici NanoString, identificazione del neo-antigene e sequenziamento della regione determinante complementare (CDR)3 da campioni di sangue e tumore acquisiti dal basale e on- campioni di trattamento
SCHEMA: I pazienti sono randomizzati in 1 braccio su 2.
ARM I: i pazienti ricevono chemioterapia linfodepletiva standard comprendente ciclofosfamide per via endovenosa (IV) per 2 ore nei giorni -7 e -6, seguita da fludarabina fosfato IV piggyback (IVPB) per 15-30 minuti nei giorni da -5 a -1. I pazienti ricevono anche linfociti infiltranti il tumore terapeutico IV per 15-60 minuti il giorno 0 seguiti da aldesleuchina IV ad alte dosi per 15 minuti ogni 8-16 ore per un massimo di 15 dosi nei giorni 1-5. A partire da 21-28 giorni dopo l'infusione di TIL, i pazienti ricevono una terapia di mantenimento comprendente pembrolizumab EV per 30 minuti ogni 21 giorni fino a 2 anni in assenza di progressione della malattia o tossicità inaccettabile.
BRACCIO II: i pazienti ricevono chemioterapia linfodepletiva standard comprendente ciclofosfamide, fludarabina fosfato e linfociti infiltranti il tumore terapeutico come nel braccio I, seguita circa 6 ore dopo da aldesleuchina a basso dosaggio per via sottocutanea (SC) una volta al giorno (QD) per 14 giorni. I pazienti ricevono anche pembrolizumab come nel braccio I.
Dopo il completamento del trattamento in studio, i pazienti vengono seguiti ogni 3 mesi.
Tipo di studio
Iscrizione (Effettivo)
Fase
- Fase 2
Contatti e Sedi
Luoghi di studio
-
-
Texas
-
Houston, Texas, Stati Uniti, 77030
- M D Anderson Cancer Center
-
-
Criteri di partecipazione
Criteri di ammissibilità
Età idonea allo studio
Accetta volontari sani
Sessi ammissibili allo studio
Descrizione
Criterio di inclusione:
- TORNELLO I - SCREENING:
- I pazienti devono avere melanoma metastatico o malattia in transito, sottocutanea o linfonodale in stadio III
- I pazienti devono avere una lesione suscettibile di resezione per la generazione di TIL secondo il protocollo MD Anderson 2004-0069
- I pazienti devono ricevere una risonanza magnetica (MRI)/tomografia computerizzata (TC)/tomografia a emissione di positroni (PET) del cervello entro 6 mesi dalla firma del consenso informato; se sono presenti nuove lesioni del sistema nervoso centrale (SNC), il paziente deve sottoporsi a un trattamento definitivo (inclusi interventi chirurgici o radiazioni); il ricercatore principale (PI) o il suo designato dovrebbero prendere la decisione finale in merito all'arruolamento
- Stato delle prestazioni cliniche dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 - 1 entro 30 giorni dalla firma del consenso informato
- Saranno ammissibili i pazienti precedentemente trattati con immunoterapia, terapia mirata o nessuna terapia (naive al trattamento).
- I pazienti che ricevono agenti citotossici saranno valutati dal PI o dal suo designato per l'idoneità all'idoneità
- Le pazienti con un test di gravidanza negativo (urina o siero) devono essere documentate entro 14 giorni dallo screening per le donne in età fertile (WOCBP); un WOCBP non ha subito un'isterectomia o che non è stato naturalmente in postmenopausa per almeno 12 mesi consecutivi (cioè che non ha avuto mestruazioni in qualsiasi momento nei precedenti 12 mesi consecutivi)
- TORNELLO II - TRATTAMENTO:
- I pazienti devono firmare il documento di consenso al trattamento prima delle procedure di screening Turnstile II; prima dell'inizio del trattamento e ad ogni visita, al paziente verrà chiesto di completare due questionari sulla qualità della vita; Dovrebbero essere necessari circa 15 minuti per completare i questionari (Functional Assessment of Cancer Therapy General [FACT-G], FACT-Melanoma); i pazienti devono soddisfare tutti i seguenti criteri per essere idonei per Turnstile II dello studio
- I pazienti devono avere un TIL adeguato che sia stato precedentemente raccolto e quindi crioconservato secondo il protocollo 2004-0069 del MD Anderson Cancer Center (MDACC)
- I pazienti che hanno ricevuto una precedente terapia (inibitori di BRAF, ipilimumab, anticorpo anti PD-1 o anticorpo anti PD-L1) o i pazienti naive al trattamento sono idonei purché la tossicità dalla terapia sia di grado = < 1 o al basale
- I pazienti devono avere almeno un melanoma metastatico misurabile mediante biopsia, lesione > 1 cm e devono essere suscettibili di sottoporsi a biopsie seriali nel corso della terapia; questa lesione non deve essere documentata come una delle lesioni target
- I pazienti possono avere metastasi del sistema nervoso centrale (SNC) che sono state trattate e sono radiograficamente stabili per almeno 4 settimane
- I pazienti di entrambi i sessi devono praticare il controllo delle nascite per quattro mesi dopo aver ricevuto il regime di preparazione (linfodeplezione) e continuare a praticare il controllo delle nascite durante lo studio; i pazienti devono avere un test di gravidanza negativo documentato (urina o siero) per le donne che hanno mestruato negli ultimi 12 mesi e senza intervento chirurgico di sterilizzazione
- A meno che non sia sterile chirurgicamente mediante legatura delle tube bilaterale o vasectomia del/dei partner, o se la paziente è in post-menopausa, la paziente accetta di continuare a utilizzare un metodo contraccettivo di barriera durante lo studio come: preservativo, diaframma, ormonale, dispositivo intrauterino (IUD), o spugna più spermicida; l'astinenza è una forma accettabile di controllo delle nascite
- Il test di gravidanza verrà eseguito entro 14 giorni dallo screening per le donne in età fertile (WOCBP); un WOCBP non ha subito un'isterectomia o che non è stato naturalmente in postmenopausa per almeno 12 mesi consecutivi (cioè che non ha avuto mestruazioni in qualsiasi momento nei precedenti 12 mesi consecutivi)
- Performance status clinico di ECOG 0-1 entro 30 giorni dalla firma del consenso informato
- Un test cardiaco da stress (tallio da stress, scansione di acquisizione multi-gate da stress [MUGA], ecocardiogramma con dobutamina o altro test da stress che escluderà l'ischemia cardiaca) entro 1 mese dalla linfodeplezione
- Elettrocardiogramma a 12 derivazioni (ECG) che non mostra ischemia attiva e intervallo QT corretto (QTc) inferiore a 480 msec
- Test di funzionalità polmonare (volume espiratorio forzato in 1 secondo [FEV1] > 65% o capacità vitale forzata [FVC] > 65% del predetto) entro 1 mese dalla linfodeplezione
- Avere una malattia misurabile basata sui criteri RECIST 1.1 e sulla risposta immunitaria correlata (irRC).
- Conta assoluta dei neutrofili (ANC) >= 1.500 /mcL (entro 10 giorni dall'inizio del trattamento)
- Piastrine >= 100.000 /mcL (entro 10 giorni dall'inizio del trattamento)
- Emoglobina >= 9 g/dL o >= 5,6 mmol/L (entro 10 giorni dall'inizio del trattamento)
- Creatinina sierica OPPURE clearance della creatinina misurata o calcolata (la velocità di filtrazione glomerulare [GFR] può essere utilizzata anche al posto della creatinina o della clearance della creatinina [CrCl]) =< 1,5 volte il limite superiore della norma (ULN) O >= 60 ml/min per il soggetto con livelli di creatinina > 1,5 volte l'ULN istituzionale (entro 10 giorni dall'inizio del trattamento)
- Bilirubina totale sierica =< 1,5 X ULN (entro 10 giorni dall'inizio del trattamento) OPPURE
- Bilirubina diretta = < ULN per soggetti con livelli di bilirubina totale > 1,5 ULN (entro 10 giorni dall'inizio del trattamento)
- Aspartato aminotransferasi (AST) (siero glutammico-ossalacetico transaminasi [SGOT]) e alanina aminotransferasi (ALT) (siero glutammato piruvato transaminasi [SGPT]) =< 2,5 X ULN o =< 5 X ULN per soggetti con metastasi epatiche (entro 10 giorni dell'inizio del trattamento)
- Rapporto internazionale normalizzato (INR) o tempo di protrombina (PT)/tempo di tromboplastina parziale attivata (aPTT) =< 1,5 X ULN a meno che il soggetto non stia ricevendo una terapia anticoagulante purché PT o PTT rientrino nell'intervallo terapeutico dell'uso previsto degli anticoagulanti =< 1,5 X ULN a meno che il soggetto non stia ricevendo una terapia anticoagulante purché PT o PTT rientrino nell'intervallo terapeutico dell'uso previsto di anticoagulanti
Criteri di esclusione:
- TORNELLO I - SCREENING
- Infezioni sistemiche attive che richiedono antibiotici per via endovenosa, disturbi della coagulazione o altre gravi malattie mediche del sistema cardiovascolare, respiratorio o immunitario; PI o un suo delegato prenderanno la decisione finale in merito all'adeguatezza dell'iscrizione
- Immunodeficienza primaria e necessità di terapia steroidea cronica, eccezione: pazienti con dose fisiologica cronica di steroidi equivalenti a prednisone < 10 mg/die sono consentiti
- Pazienti in gravidanza o allattamento
- Presenza di una malattia psichiatrica significativa, che a parere del ricercatore principale o del suo designato, impedirebbe un adeguato consenso informato
- TORNELLO II - TRATTAMENTO
- Sta attualmente partecipando o ha partecipato a uno studio su un agente sperimentale o utilizza un dispositivo sperimentale entro 4 settimane dalla prima dose di trattamento
- Ha una diagnosi di immunodeficienza o sta ricevendo una terapia steroidea sistemica o qualsiasi altra forma di terapia immunosoppressiva entro 7 giorni prima dell'inizio della linfodeplezione; eccezione: i pazienti in trattamento cronico con dose fisiologica di steroidi equivalenti a prednisone < 10 mg/die sono consentiti
- Non si è ripreso (cioè, =< grado 1 o al basale) da eventi avversi dovuti ad agenti sperimentali o standard somministrati più di 4 settimane prima
Ha avuto una precedente chemioterapia, terapia mirata con piccole molecole o radioterapia entro 2 settimane prima della linfodeplezione o che non si è ripreso (cioè, = < grado 1 o al basale) da eventi avversi dovuti a un agente somministrato in precedenza
- Nota: i soggetti con =< neuropatia di grado 2, alopecia, ipofisite stabile con dose fisiologica di steroidi equivalente a prednisone < 10 mg/giorno, ipotiroidismo stabile con terapia ormonale sostitutiva sono un'eccezione a questo criterio e possono qualificarsi per lo studio
- Nota: se il soggetto ha subito un intervento chirurgico maggiore, deve essersi ripreso adeguatamente dalla tossicità e/o dalle complicanze dell'intervento prima di iniziare la terapia
- Ha un tumore maligno aggiuntivo noto che sta progredendo o richiede un trattamento attivo; le eccezioni includono il carcinoma a cellule basali della pelle, il carcinoma a cellule squamose della pelle o il cancro cervicale in situ che è stato sottoposto a terapia potenzialmente curativa
- Ha metastasi attive note del sistema nervoso centrale (SNC) e/o meningite carcinomatosa; i soggetti con metastasi cerebrali precedentemente trattate possono partecipare a condizione che siano stabili (senza evidenza di progressione mediante imaging per almeno quattro settimane prima della prima dose del trattamento di prova e qualsiasi sintomo neurologico sia tornato al basale), non abbiano evidenza di nuova o ingrossamento del cervello metastasi e non usano steroidi per almeno 7 giorni prima dell'inizio della linfodeplezione
- Ha una malattia autoimmune attiva che richiede un trattamento sistemico negli ultimi 3 mesi o una storia documentata di malattia autoimmune clinicamente grave; i soggetti con vitiligine o asma/atopia infantile risolta sarebbero un'eccezione a questa regola; i soggetti che richiedono l'uso intermittente di broncodilatatori o iniezioni locali di steroidi non sarebbero esclusi dallo studio; i soggetti con ipotiroidismo stabile in sostituzione ormonale o sindrome di Sjogren non saranno esclusi dallo studio; i soggetti con ipofisite stabile alla dose fisiologica di steroide non saranno esclusi dallo studio
- Ha evidenza di malattia polmonare interstiziale o ha una storia di polmonite non infettiva che ha richiesto steroidi o polmonite in corso
- Ha un'infezione attiva che richiede una terapia sistemica
- Ha conosciuto disturbi psichiatrici o da abuso di sostanze che interferirebbero con la cooperazione con i requisiti del processo
- È incinta o sta allattando, o prevede di concepire o generare figli entro la durata prevista dello studio, a partire dalla visita di pre-screening o screening fino a 120 giorni dopo l'ultima dose del trattamento sperimentale
- Ha una storia nota di virus dell'immunodeficienza umana (HIV) (anticorpi HIV 1/2)
- Ha un'epatite B attiva nota (ad esempio, l'antigene della proteina di superficie HBsAg del virus dell'epatite B [HBsAg] reattivo) o l'epatite C (ad esempio, viene rilevato l'acido ribonucleico [RNA] del virus dell'epatite C [HCV] [qualitativo])
- - Ha ricevuto un vaccino vivo entro 30 giorni prima della prima dose del trattamento di prova
- Qualsiasi infezione sistemica attiva che richieda antibiotici per via endovenosa, disturbi della coagulazione o altre gravi malattie mediche del sistema cardiovascolare, respiratorio o immunitario, come tallio da stress anormale o test comparabile, infarto del miocardio, aritmie cardiache, malattia polmonare ostruttiva o restrittiva; PI o un suo delegato prenderanno la decisione finale in merito all'adeguatezza dell'iscrizione
Piano di studio
Come è strutturato lo studio?
Dettagli di progettazione
- Scopo principale: Trattamento
- Assegnazione: Randomizzato
- Modello interventistico: Assegnazione parallela
- Mascheramento: Nessuno (etichetta aperta)
Armi e interventi
Gruppo di partecipanti / Arm |
Intervento / Trattamento |
---|---|
Sperimentale: Braccio I (pembrolizumab, aldesleuchina ad alte dosi)
I pazienti ricevono chemioterapia linfodepletiva standard comprendente ciclofosfamide IV per 2 ore nei giorni -7 e -6 seguita da fludarabina fosfato IVPB per 15-30 minuti nei giorni da -5 a -1.
I pazienti ricevono anche linfociti infiltranti il tumore terapeutico IV per 15-60 minuti il giorno 0 seguiti da aldesleuchina IV ad alte dosi per 15 minuti ogni 8-16 ore per un massimo di 15 dosi nei giorni 1-5.
A partire da 21-28 giorni dopo l'infusione di TIL, i pazienti ricevono una terapia di mantenimento comprendente pembrolizumab EV per 30 minuti ogni 21 giorni fino a 2 anni in assenza di progressione della malattia o tossicità inaccettabile.
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Sperimentale: Braccio II (pembrolizumab, aldesleuchina a basso dosaggio)
I pazienti ricevono chemioterapia linfodepletiva standard comprendente ciclofosfamide e fludarabina fosfato e linfociti infiltranti il tumore terapeutico come nel braccio I, seguita circa 6 ore dopo da aldesleuchina SC a basso dosaggio per 14 giorni.
I pazienti ricevono anche pembrolizumab come nel braccio I.
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Cosa sta misurando lo studio?
Misure di risultato primarie
Misura del risultato |
Misura Descrizione |
Lasso di tempo |
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Tasso di risposta globale in ciascun braccio
Lasso di tempo: Fino a 5 anni
|
Il tasso di risposta complessivo verrà calcolato separatamente per braccio e presentato con intervalli di confidenza esatti al 95%.
Il tasso di risposta globale verrà confrontato tra i due bracci di trattamento utilizzando il test esatto di Fisher.
L'associazione tra tasso di risposta globale e le stesse covariate sarà valutata utilizzando la regressione logistica.
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Fino a 5 anni
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Misure di risultato secondarie
Misura del risultato |
Misura Descrizione |
Lasso di tempo |
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Sopravvivenza globale
Lasso di tempo: Fino a 5 anni
|
Il metodo di Kaplan e Meier sarà utilizzato per stimare le distribuzioni della sopravvivenza globale e le distribuzioni saranno confrontate tra i bracci utilizzando il log-rank test.
L'analisi di regressione di Cox verrà utilizzata per valutare l'associazione tra malattia e covariate cliniche di interesse e sopravvivenza globale.
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Fino a 5 anni
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Sopravvivenza libera da progressione
Lasso di tempo: Fino a 5 anni
|
Il metodo di Kaplan e Meier verrà utilizzato per stimare le distribuzioni della sopravvivenza libera da progressione e le distribuzioni saranno confrontate tra i bracci utilizzando il log-rank test.
L'analisi di regressione di Cox verrà utilizzata per valutare l'associazione tra malattia e covariate cliniche di interesse e sopravvivenza libera da progressione.
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Fino a 5 anni
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Cambiamento nei biomarcatori del sangue e del tumore
Lasso di tempo: Linea di base fino a 5 anni
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Verrà utilizzato un approccio di modello misto lineare generalizzato per tenere conto della correlazione intra-paziente per misurare i biomarcatori del sangue e del tumore raccolti nel tempo.
|
Linea di base fino a 5 anni
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Collaboratori e investigatori
Sponsor
Collaboratori
Pubblicazioni e link utili
Collegamenti utili
Studiare le date dei record
Studia le date principali
Inizio studio (Effettivo)
Completamento primario (Effettivo)
Completamento dello studio (Effettivo)
Date di iscrizione allo studio
Primo inviato
Primo inviato che soddisfa i criteri di controllo qualità
Primo Inserito (Stima)
Aggiornamenti dei record di studio
Ultimo aggiornamento pubblicato (Effettivo)
Ultimo aggiornamento inviato che soddisfa i criteri QC
Ultimo verificato
Maggiori informazioni
Termini relativi a questo studio
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- Agenti Alchilanti
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- Aldesleukin
- Ciclofosfamide
- Pembrolizumab
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- Fludarabina fosfato
- Interleuchina-2
Altri numeri di identificazione dello studio
- 2014-0922 (Altro identificatore: M D Anderson Cancer Center)
- NCI-2015-01395 (Identificatore di registro: CTRP (Clinical Trial Reporting Program))
Informazioni su farmaci e dispositivi, documenti di studio
Studia un prodotto farmaceutico regolamentato dalla FDA degli Stati Uniti
Studia un dispositivo regolamentato dalla FDA degli Stati Uniti
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