Pembrolizumab, standard kemoterápia, tumorba infiltráló limfociták és nagy vagy alacsony dózisú aldesleukin áttétes melanomában szenvedő betegek kezelésében

Bevételi kritériumok:

• FORGÓKERÉK I – VIZSGÁLAT:
• A betegeknek metasztatikus melanómában vagy III. stádiumú tranzit, subcutan vagy regionális csomóponti betegségben kell szenvedniük.
• A betegeknek reszekcióra alkalmas lézióval kell rendelkezniük a TIL generálásához az MD Anderson 2004-0069 protokoll szerint.
• A tájékozott beleegyező nyilatkozat aláírását követő 6 hónapon belül a betegeknek mágneses rezonancia képalkotást (MRI)/számítógépes tomográfiát (CT)/pozitronemissziós tomográfiát (PET) kell kapniuk az agyról; új központi idegrendszeri (CNS) elváltozások esetén a betegnek végleges kezelést kell végeznie (beleértve a műtétet vagy a besugárzást); a vizsgálatvezetőnek (PI) vagy megbízottjának kell meghoznia a végső döntést a felvétellel kapcsolatban
• Az Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) klinikai teljesítőképességi státusza 0-1 a beleegyezés aláírását követő 30 napon belül
• A korábban immunterápiával, célzott terápiával vagy terápiában nem részesült (kezelésben nem részesült) betegek jogosultak
• A citotoxikus szereket kapó betegek alkalmasságát a PI vagy megbízottja értékeli
• A negatív terhességi tesztet (vizelet vagy szérum) mutató betegeket a fogamzóképes nők szűrését követő 14 napon belül dokumentálni kell (WOCBP); egy WOCBP-n nem esett át méheltávolítás, vagy aki legalább 12 egymást követő hónapig nem volt természetes posztmenopauzában (azaz akinek az előző 12 egymást követő hónapban soha nem volt menstruációja)
• FORGÓKERÉK II - KEZELÉS:
• A betegeknek alá kell írniuk a kezeléshez hozzájáruló dokumentumot a Turnstile II szűrési eljárások előtt; a kezelés megkezdése előtt és minden vizit alkalmával a pácienst felkérik két életminőségi kérdőív kitöltésére; A kérdőívek kitöltése körülbelül 15 percet vesz igénybe (Functional Assessment of Cancer Therapy General [FACT-G], FACT-Melanoma); a betegeknek teljesíteniük kell az összes alábbi kritériumot, hogy jogosultak legyenek a vizsgálat II
• A betegeknek megfelelő TIL-vel kell rendelkezniük, amelyet korábban begyűjtöttek, majd az MD Anderson Cancer Center (MDACC) 2004-0069 protokollja szerint mélyhűtöttek.
• Azok a betegek, akik korábban kaptak terápiát (BRAF-inhibitorok, ipilimumab, anti-PD-1 antitest vagy anti-PD-L1 antitest), vagy korábban nem kezeltek, jogosultak mindaddig, amíg a terápia toxicitása 1-nél kisebb vagy a kiinduláskor.
• A betegeknek legalább egy biopsziával mérhető áttétes melanómával kell rendelkezniük, léziója > 1 cm, és alkalmasnak kell lenniük a sorozatos biopsziákra a terápia során; ezt az elváltozást nem szabad a célléziók egyikeként dokumentálni
• A betegek központi idegrendszeri (CNS) metasztázisokkal rendelkezhetnek, amelyeket kezeltek, és radiográfiailag legalább 4 hétig stabilak
• Mindkét nemű betegeknek a preparatív kúra (limfodepléció) után négy hónapig fogamzásgátlást kell gyakorolniuk, és folytatniuk kell a fogamzásgátlást a vizsgálat során; a betegeknek dokumentált negatív terhességi teszttel kell rendelkezniük (vizelet vagy szérum) olyan nők esetében, akiknek az elmúlt 12 hónapban menstruáltak, és sterilizáló műtét nélkül
• Kivéve, ha műtétileg steril kétoldali petevezeték lekötéssel vagy partner(ek) vazektómiájával, vagy ha a beteg posztmenopauzás, a beteg beleegyezik abba, hogy a vizsgálat során továbbra is fogamzásgátlási gátmódszert használ, például: óvszer, rekeszizom, hormonális, méhen belüli eszköz. (IUD), vagy szivacs plusz spermicid; az absztinencia a születésszabályozás elfogadható formája
• A terhességi tesztet a fogamzóképes nők szűrését követő 14 napon belül végzik el (WOCBP); egy WOCBP-n nem esett át méheltávolítás, vagy aki legalább 12 egymást követő hónapig nem volt természetes posztmenopauzában (azaz akinek az előző 12 egymást követő hónapban soha nem volt menstruációja)
• Az ECOG 0-1 klinikai teljesítményállapota a beleegyezés aláírását követő 30 napon belül
• Stressz-szívteszt (stressz tallium, stressz többkapu akvizíciós szkennelés [MUGA], dobutamin echokardiogram vagy egyéb stresszteszt, amely kizárja a szív ischaemiát) a limfodepléciót követő 1 hónapon belül
• 12 elvezetéses elektrokardiogram (EKG), amely nem mutat aktív ischaemiát, és a korrigált QT (QTc) intervallum kevesebb, mint 480 msec
• Tüdőfunkciós tesztek (kilégzési térfogat 1 másodpercen belül [FEV1] > 65% vagy kényszerített vitálkapacitás [FVC] > 65% az előrejelzett értéknek) a limfodepléciót követő 1 hónapon belül
• Mérhető betegsége van a RECIST 1.1 és az immunrendszerrel kapcsolatos válasz (irRC) kritériumai alapján
• Abszolút neutrofilszám (ANC) >= 1500 /mcL (a kezelés megkezdését követő 10 napon belül)
• Vérlemezkék >= 100 000 /mcL (a kezelés megkezdését követő 10 napon belül)
• Hemoglobin >= 9 g/dl vagy >= 5,6 mmol/L (a kezelés megkezdését követő 10 napon belül)
• Szérum kreatinin VAGY mért vagy számított kreatinin-clearance (a glomeruláris filtrációs sebesség [GFR] is használható a kreatinin vagy a kreatinin-clearance [CrCl] helyett) =< 1,5-szerese a normál felső határának (ULN) VAGY >= 60 ml/perc az alanynál a kreatininszint > 1,5-szerese az intézményi felső határértéknek (a kezelés megkezdését követő 10 napon belül)
• A szérum összbilirubin értéke < 1,5-szerese a normálérték felső határának (a kezelés megkezdését követő 10 napon belül) VAGY
• Direkt bilirubin =< ULN azoknál az alanyoknál, akiknél az összbilirubinszint > 1,5 ULN (a kezelés megkezdését követő 10 napon belül)
• Aszpartát-aminotranszferáz (AST) (szérum glutamin-oxálecetsav transzamináz [SGOT]) és alanin-aminotranszferáz (ALT) (szérum glutamát-piruvát transzamináz [SGPT]) =< 2,5 X ULN vagy =< 5 X ULN májmetasztázisos alanyoknál (10 napon belül) a kezelés megkezdésétől)
• Nemzetközi normalizált arány (INR) vagy protrombin idő (PT)/aktivált parciális tromboplasztin idő (aPTT) = < 1,5 X ULN, kivéve, ha az alany antikoaguláns kezelést kap, amíg a PT vagy PTT az antikoagulánsok tervezett felhasználásának terápiás tartományán belül van = < 1,5 X ULN, kivéve, ha az alany véralvadásgátló kezelést kap, amíg a PT vagy PTT az antikoagulánsok tervezett alkalmazásának terápiás tartományán belül van

Kizárási kritériumok:

• FORGÓKERÉK I – VIZSGÁLAT
• Intravénás antibiotikumot igénylő aktív szisztémás fertőzések, véralvadási zavarok vagy a szív- és érrendszer, a légzőrendszer vagy az immunrendszer egyéb súlyos betegségei; A PI vagy megbízottja hozza meg a végső döntést a felvétel megfelelőségéről
• Primer immunhiány és krónikus szteroid terápia szükségessége, kivétel: 10 mg/nap alatti prednizonnal egyenértékű krónikus fiziológiás szteroid dózisban részesülő betegek megengedettek.
• Terhes vagy szoptató betegek
• Jelentős pszichiátriai betegség jelenléte, amely a vizsgálatvezető vagy megbízottja véleménye szerint megakadályozná a megfelelő tájékozott beleegyezést
• FORGÓKERÉK II - KEZELÉS
• Jelenleg részt vesz vagy részt vett egy vizsgálati szerrel végzett vizsgálatban, vagy vizsgálati eszközt használ a kezelés első adagját követő 4 héten belül
• Immunhiányt diagnosztizáltak, vagy szisztémás szteroid terápiában vagy bármilyen más immunszuppresszív kezelésben részesül a limfodepléció megkezdése előtt 7 napon belül; kivétel: a prednizonnal egyenértékű krónikus fiziológiás szteroid dózisban < 10 mg/nap megengedett
• Nem gyógyult meg (azaz =< 1. fokozat vagy a kiinduláskor) a több mint 4 héttel korábban alkalmazott vizsgálati vagy standard hatóanyagok miatti nemkívánatos eseményekből

• Korábban kemoterápiában, célzott kismolekulájú terápiában vagy sugárkezelésben részesült a limfodepléciót megelőző 2 héten belül, vagy aki nem gyógyult (azaz =< 1. fokozat vagy a kiinduláskor) a korábban beadott szer miatti nemkívánatos eseményekből

  • Megjegyzés: a =< 2-es fokozatú neuropathiában, alopeciában, <10 mg/nap prednizonnal egyenértékű szteroid fiziológiás dózisa mellett stabil hypophysitisben, hormonpótlásra stabil hypothyreosisban szenvedő alanyok kivételt képeznek e kritérium alól, és jogosultak lehetnek a vizsgálatra.
  • Megjegyzés: ha az alany jelentős műtéten esett át, akkor a kezelés megkezdése előtt megfelelően felépülnie kell a beavatkozás toxicitásából és/vagy szövődményeiből
• Ismert további rosszindulatú daganata, amely előrehaladott vagy aktív kezelést igényel; kivételek közé tartozik a bazális sejtes bőrrák, a bőr laphámsejtes karcinóma vagy az in situ méhnyakrák, amely potenciálisan gyógyító terápián esett át
• ismert aktív központi idegrendszeri (CNS) metasztázisai és/vagy karcinómás agyhártyagyulladása; korábban kezelt agyi metasztázisokkal rendelkező alanyok is részt vehetnek, feltéve, hogy stabilak (a vizsgálati kezelés első adagja előtt legalább négy hétig a képalkotó progresszió bizonyítéka nélkül, és bármely neurológiai tünet visszatért a kiindulási értékre), nincs bizonyítékuk új vagy megnagyobbodott agyra. metasztázisok, és nem használnak szteroidokat legalább 7 napig a limfodepléció megkezdése előtt
• Aktív autoimmun betegsége van, amely szisztémás kezelést igényel az elmúlt 3 hónapban, vagy dokumentált anamnézisében klinikailag súlyos autoimmun betegség szerepel; a vitiligóban szenvedő vagy a gyermekkori asztmában/atópiában szenvedő betegek kivételt képeznének e szabály alól; nem zárják ki a vizsgálatból azokat az alanyokat, akiknél hörgőtágítók vagy helyi szteroid injekciók időszakos alkalmazására van szükség; a hormonpótlásra stabilan hypothyreosisban vagy Sjogren-szindrómában szenvedő alanyokat nem zárják ki a vizsgálatból; a fiziológiás dózisú szteroid mellett stabil hypophysitisben szenvedő alanyok nem zárhatók ki a vizsgálatból
• Intersticiális tüdőbetegségre utaló jele van, vagy nem fertőző tüdőgyulladása volt, amely szteroid kezelést igényelt, vagy jelenlegi tüdőgyulladás
• Aktív fertőzése van, amely szisztémás terápiát igényel
• Ismert pszichiátriai vagy kábítószer-használati zavarai, amelyek akadályoznák a vizsgálat követelményeivel való együttműködést
• Terhes vagy szoptat, vagy azt várja, hogy a vizsgálat tervezett időtartama alatt teherbe essen vagy gyermeket szüljön, kezdve az előszűréssel vagy szűrővizsgálattal kezdődően a próbakezelés utolsó adagját követő 120 napig
• Ismert humán immundeficiencia vírus (HIV) (HIV 1/2 antitestek) előfordulása
• Ismert aktív hepatitis B-je (például a hepatitis B vírus HBsAg felszíni fehérje antigénje [HBsAg] reaktív) vagy hepatitis C (például hepatitis C vírus [HCV] ribonukleinsav [RNS] [minőségi] kimutatható)
• Élő vakcinát kapott a próbakezelés első adagját megelőző 30 napon belül
• Bármilyen aktív szisztémás fertőzés, amely intravénás antibiotikumot igényel, véralvadási zavarok vagy a szív- és érrendszer, a légzőrendszer vagy az immunrendszer egyéb súlyos egészségügyi megbetegedései, mint például rendellenes stressz tallium vagy hasonló teszt, szívinfarktus, szívritmuszavarok, obstruktív vagy restriktív tüdőbetegség; A PI vagy megbízottja hozza meg a végső döntést a felvétel megfelelőségéről