Пембролизумаб, стандартная химиотерапия, инфильтрирующие опухоль лимфоциты и высокие или низкие дозы альдеслейкина при лечении пациентов с метастатической меланомой

Критерии включения:

• ТУРНИКЕТ I - ПРОСМОТР:
• Пациенты должны иметь метастатическую меланому или транзиторную, подкожную или регионарную узловую болезнь III стадии.
• Пациенты должны иметь поражение, поддающееся резекции для создания TIL по протоколу MD Anderson 2004-0069.
• Пациенты должны пройти магнитно-резонансную томографию (МРТ)/компьютерную томографию (КТ)/позитронно-эмиссионную томографию (ПЭТ) головного мозга в течение 6 месяцев после подписания информированного согласия; при наличии новых поражений центральной нервной системы (ЦНС) пациенту необходимо радикальное лечение (включая хирургическое вмешательство или лучевую терапию); главный исследователь (PI) или его заместитель должны принять окончательное решение относительно зачисления
• Клинический статус Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) 0–1 в течение 30 дней после подписания информированного согласия
• Пациенты, ранее получавшие иммунотерапию, таргетную терапию или не получавшие лечения (наивное лечение), будут иметь право на участие.
• Пациенты, получающие цитотоксические агенты, будут оцениваться ИП или его уполномоченным лицом на соответствие требованиям.
• Пациенты с отрицательным тестом на беременность (моча или сыворотка) должны быть задокументированы в течение 14 дней после скрининга женщин детородного возраста (WOCBP); женщина-женщина-женщина, не подвергшаяся гистерэктомии, или у которой не было естественной постменопаузы в течение как минимум 12 месяцев подряд (т. е. у нее не было менструаций в любое время в течение предшествующих 12 месяцев подряд)
• ТУРНИКЕТ II - ОБРАБОТКА:
• Пациенты должны подписать документ о согласии на лечение перед процедурами скрининга Turnstile II; перед началом лечения и при каждом посещении пациенту будет предложено заполнить две анкеты качества жизни; На заполнение анкет должно уйти около 15 минут (Функциональная оценка общей терапии рака [FACT-G], FACT-Меланома); пациенты должны соответствовать всем следующим критериям, чтобы иметь право на участие в программе Turnstile II исследования
• У пациентов должен быть адекватный TIL, который был ранее собран, а затем криоконсервирован в соответствии с протоколом 2004-0069 Онкологического центра им. М. Д. Андерсона (MDACC).
• Пациенты, ранее получавшие терапию (ингибиторы BRAF, ипилимумаб, антитела к PD-1 или антитела к PD-L1), или пациенты, ранее не получавшие лечения, имеют право на участие, если степень токсичности от терапии = < 1 или на исходном уровне.
• Пациенты должны иметь по крайней мере одну метастатическую меланому, поддающуюся биопсии, размер поражения > 1 см, и они должны подвергаться серийным биопсиям в течение курса терапии; это поражение не должно документироваться как одно из целевых поражений
• Пациенты могут иметь метастазы в центральной нервной системе (ЦНС), которые лечились и рентгенологически стабильны в течение как минимум 4 недель.
• Пациенты обоих полов должны практиковать противозачаточные средства в течение четырех месяцев после получения подготовительного режима (лимфодеплеция) и продолжать практиковать противозачаточные средства на протяжении всего исследования; пациенты должны иметь задокументированный отрицательный тест на беременность (моча или сыворотка) для женщин, у которых были менструации в течение последних 12 месяцев и без операции по стерилизации.
• За исключением случаев хирургической стерильности путем двусторонней перевязки маточных труб или вазэктомии партнера (партнеров), или если пациент находится в постменопаузе, пациент соглашается продолжать использовать барьерный метод контрацепции на протяжении всего исследования, такой как: презерватив, диафрагма, гормональная, внутриматочная спираль. (ВМС) или губка плюс спермицид; воздержание является приемлемой формой контроля над рождаемостью
• Тестирование на беременность будет проводиться в течение 14 дней после скрининга женщин детородного возраста (WOCBP); женщина-женщина-женщина, не подвергшаяся гистерэктомии, или у которой не было естественной постменопаузы в течение как минимум 12 месяцев подряд (т. е. у нее не было менструаций в любое время в течение предшествующих 12 месяцев подряд)
• Клинический статус ECOG 0-1 в течение 30 дней после подписания информированного согласия
• Стресс-тест сердца (стресс-таллий, стресс-сканирование с множественными воротами [MUGA], эхокардиограмма с добутамином или другой стресс-тест, который позволит исключить сердечную ишемию) в течение 1 месяца после лимфодеплеции
• Электрокардиограмма (ЭКГ) в 12 отведениях, показывающая отсутствие активной ишемии и скорректированный интервал QT (QTc) менее 480 мс
• Легочные функциональные тесты (объем форсированного выдоха за 1 секунду [ОФВ1]> 65% или форсированная жизненная емкость легких [ФЖЕЛ]> 65% от должного) в течение 1 месяца после лимфодеплеции
• Иметь измеримое заболевание на основе критериев RECIST 1.1 и иммунного ответа (irRC)
• Абсолютное количество нейтрофилов (АНЧ) >= 1500/мкл (в течение 10 дней после начала лечения)
• Тромбоциты >= 100 000/мкл (в течение 10 дней после начала лечения)
• Гемоглобин >= 9 г/дл или >= 5,6 ммоль/л (в течение 10 дней после начала лечения)
• Креатинин сыворотки ИЛИ измеренный или рассчитанный клиренс креатинина (скорость клубочковой фильтрации [СКФ] также может использоваться вместо креатинина или клиренса креатинина [CrCl]) = < 1,5 X верхний предел нормы (ВГН) ИЛИ >= 60 мл/мин для субъекта с уровнем креатинина > 1,5 X ВГН учреждения (в течение 10 дней после начала лечения)
• Общий билирубин сыворотки = < 1,5 X ВГН (в течение 10 дней после начала лечения) ИЛИ
• Прямой билирубин = < ВГН для субъектов с уровнем общего билирубина > 1,5 ВГН (в течение 10 дней после начала лечения)
• Аспартатаминотрансфераза (АСТ) (сывороточная глутамат-оксалоуксусная трансаминаза [SGOT]) и аланинаминотрансфераза (АЛТ) (сывороточная глутамат-пируваттрансаминаза [SGPT]) = < 2,5 X ULN или = < 5 X ULN для субъектов с метастазами в печень (в течение 10 дней). начала лечения)
• Международное нормализованное отношение (INR) или протромбиновое время (PT)/активированное частичное тромбопластиновое время (aPTT) = < 1,5 X ULN, если субъект не получает антикоагулянтную терапию, пока PT или PTT находится в пределах терапевтического диапазона предполагаемого использования антикоагулянтов = < 1,5 X ВГН, если субъект не получает антикоагулянтную терапию, пока ПВ или АЧТВ находится в терапевтическом диапазоне предполагаемого использования антикоагулянтов.

Критерий исключения:

• ТУРНИКЕТ I - ПРОСМОТР
• Активные системные инфекции, требующие внутривенного введения антибиотиков, нарушения свертывания крови или другие серьезные заболевания сердечно-сосудистой, дыхательной или иммунной системы; PI или назначенное им лицо принимает окончательное решение относительно целесообразности зачисления.
• Первичный иммунодефицит и потребность в хронической стероидной терапии, исключение: допускаются пациенты, постоянно получающие физиологические дозы стероидов, эквивалентные преднизолону < 10 мг/сут.
• Пациенты, которые беременны или кормят грудью
• Наличие серьезного психического заболевания, которое, по мнению главного исследователя или его представителя, может помешать адекватному информированному согласию.
• ТУРНИКЕТ II - ОБРАБОТКА
• В настоящее время участвует или участвовал в исследовании исследуемого агента или использует исследуемое устройство в течение 4 недель после первой дозы лечения
• Имеет диагноз иммунодефицита или получает системную стероидную терапию или любую другую форму иммуносупрессивной терапии в течение 7 дней до начала лимфодеплеции; исключение: допускаются пациенты, постоянно принимающие физиологические дозы стероидов, эквивалентные преднизолону < 10 мг/сут.
• Не восстановился (т. е. =< степени 1 или на исходном уровне) от нежелательных явлений, вызванных исследуемыми или стандартными препаратами, введенными более 4 недель назад.

• Прошел предшествующую химиотерапию, таргетную низкомолекулярную терапию или лучевую терапию в течение 2 недель до лимфодеплеции или не восстановился (т. е. = < степени 1 или на исходном уровне) от побочных эффектов, вызванных ранее введенным агентом.

  • Примечание: субъекты с невропатией =< степени 2, алопецией, гипофизитом, стабильным при физиологической дозе стероида, эквивалентной преднизолону < 10 мг/день, гипотиреозом, стабильным при заместительной гормональной терапии, являются исключением из этого критерия и могут соответствовать требованиям исследования.
  • Примечание: если субъект перенес серьезную операцию, он должен адекватно оправиться от токсичности и/или осложнений после вмешательства до начала терапии.
• Имеет известное дополнительное злокачественное новообразование, которое прогрессирует или требует активного лечения; исключения включают базально-клеточный рак кожи, плоскоклеточный рак кожи или рак шейки матки in situ, которые подверглись потенциально излечивающей терапии.
• Имеются известные активные метастазы в центральной нервной системе (ЦНС) и/или карциноматозный менингит; субъекты с ранее леченными метастазами в головной мозг могут участвовать при условии, что они стабильны (без признаков прогрессирования с помощью визуализации в течение как минимум четырех недель до первой дозы пробного лечения и любые неврологические симптомы вернулись к исходному уровню), не имеют признаков нового или увеличенного головного мозга. метастазы и не используют стероиды по крайней мере за 7 дней до начала лимфодеплеции
• Имеет активное аутоиммунное заболевание, требующее системного лечения в течение последних 3 месяцев, или документально подтвержденную историю клинически тяжелого аутоиммунного заболевания; субъекты с витилиго или разрешенной детской астмой/атопией будут исключением из этого правила; субъекты, которым требуется прерывистое использование бронхолитиков или местных инъекций стероидов, не будут исключены из исследования; субъекты с гипотиреозом, стабильным при заместительной гормональной терапии, или с синдромом Шегрена не будут исключены из исследования; субъекты с гипофизитом, устойчивым к физиологическим дозам стероидов, не будут исключены из исследования.
• Имеет признаки интерстициального заболевания легких или имеет в анамнезе неинфекционный пневмонит, который потребовал стероидов, или текущий пневмонит.
• Имеет активную инфекцию, требующую системной терапии
• Имеет известные психические расстройства или расстройства, связанные со злоупотреблением психоактивными веществами, которые могут помешать сотрудничеству в выполнении требований исследования.
• Беременность или кормление грудью, или ожидание зачатия, или отцовство детей в течение прогнозируемой продолжительности исследования, начиная с предварительного скрининга или посещения скрининга в течение 120 дней после последней дозы пробного лечения.
• Имеет известную историю вируса иммунодефицита человека (ВИЧ) (антитела к ВИЧ 1/2)
• Имеет известный активный гепатит B (например, вирус гепатита B HBsAg с антигеном поверхностного белка [HBsAg] реактивный) или гепатит C (например, обнаружен вирус гепатита C [HCV] рибонуклеиновая кислота [РНК] [качественный])
• Получил живую вакцину в течение 30 дней до первой дозы пробного лечения
• Любые активные системные инфекции, требующие внутривенного введения антибиотиков, нарушения свертывания крови или другие серьезные медицинские заболевания сердечно-сосудистой, дыхательной или иммунной системы, такие как аномальный стресс-тест на таллий или аналогичный тест, инфаркт миокарда, сердечные аритмии, обструктивное или рестриктивное заболевание легких; PI или назначенное им лицо принимает окончательное решение относительно целесообразности зачисления.